保疾伏 OPDIVO nivolumab

2018/8 FDA for CRC

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保疾伏 OPDIVO (nivolumab)

(編譯自仿單 NCCN)

#目前相對標準適應條件:

1. Functional POLE/POLD1 pathologic variants

2. dMMR/MSI-H

*** 未定論:

Tumor Mutational Burden (TMB-H) is defined in the label as ≥10 mutations/megabase by an FDA-approved test.

#機轉:

Nivolumab是一種人類單株抗體(PD-1)，它能阻斷 PD-1與其配體PD-L1和 PD-L2之間的交互作用。 引起免疫反應治療腫瘤。Nivolumab是一種 IgG4 kappa免疫球蛋白，其分子質量146 kDa。

#角色

1. 在 dMMR/MSI-H 非轉移性 大腸直腸癌，當新輔助或誘導治療。

(需更多證據)

2. 在dMMR/MSI-H 轉移性 大腸直腸癌，第一線治療。

免疫治療要小心使用，臨床上可能有致死風險須謹慎使用 小心 肝功能 肺炎，，

CheckMate 8HW 是一項正在進行的 III 期研究，

旨在比較 nivolumab 聯合 ipilimumab 與 nivolumab 單藥治療 dMMR/MSI-H 轉移性結直腸癌 (mCRC) 的效果。

在一項預設的中期分析中，比較了 nivolumab 聯合 ipilimumab（202 例患者）和 nivolumab 單藥治療（101 例患者）作為一線治療的 PFS。

928 中位追蹤時間為 24.3 個月，nivolumab 合併 ipilimumab 治療組與化療組相比，PFS 顯著改善，疾病惡化或死亡風險降低 79%（HR，0.21；95% CI，0.14-0.32；P < .0001）。未觀察到新的安全性訊號，且

nivolumab 合併 ipilimumab 治療中≥3 級治療相關不良反應的發生率低於化療（23% vs. 48%），

儘管免疫療法合併治療中有兩例治療相關死亡，而化療組無一例。

免疫治療要小心使用，臨床上可能有致死風險須謹慎使用 小心 肝功能 肺炎，，

OS 資料尚未公佈。

儘管 PD-1 免疫檢查點抑制劑通常耐受性良好，但高達

21% 至 41% 的患者會出現嚴重不良反應（其中許多是免疫介導的）。

最常見的免疫介導副作用包括皮膚、肝臟、腎臟、胃腸道、肺部和內分泌系統。

接受檢查點抑制劑治療的患者中約有 3% 至 7% 會出現肺炎，這是 PD-1 抑制劑最嚴重的副作用之一。

基於這些數據，NCCN推薦將

pembrolizumab、Dostarlimab-gxly 或 nivolumab 單獨使用或 與 ipilimumab 聯合使用作為 MSI-H/dMMR 轉移性結直腸癌患者的一線治療方案，

*** 無論是否建議進行強化治療。

*** 當由於擔心聯合治療的潛在毒性而不建議進行強化治療時，nivolumab 合併ipilimumab的建議為 2B 類。

#警告：免疫相關不良反應
有B型或C型肝炎，先討論還是可用。免疫媒介性肺炎 免疫媒介性肺炎 免疫媒介性腸炎，內分泌病變，腎炎，皮疹請先停用YERVOY，與醫療團隊討論，考慮使用全身性高劑量皮質類固醇治療。

不良反應(副作用)

**需嚴密監控

疲倦，免疫性肺炎，免疫性腸炎，免疫性腹瀉，免疫性肝炎，免疫性皮膚炎(搔養，皮疹)，免疫性神經病變，免疫性內分泌病變(舉例如: 腦下垂體功能病變，腎上腺功能病變、性腺功能病變和甲狀腺功能病變，血糖不穩第一型糖尿病)，免疫性腎炎，腦炎，輸注反應，心臟異常(心室性律不整)，眼部異常(虹膜睫狀體炎)神經系統異常(頭暈、周邊與感覺神經病變)，皮膚和皮下組織異常，免疫性胰臟炎....。 簡單說，這類藥物免疫性副作用很像。
代謝
腎功能不全： 未發現nivolumab廓清率在腎功能不全病人和腎功能正常病人 之間有任何臨床上重要差異
肝功能不全：結果並未發現 nivolumab廓清率在輕度肝功能不全病人和肝功能正常病人之間有任何臨床上之重要差異。Nivolumab尚未針對中度或重度 肝功能不全進行研究。

# 其他資料

臨床試驗
2018年7月10日，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了兩種免疫藥物 — 益伏（ipilimumab／Yervoy） 和 保疾伏（nivolumab／Opdivo） 的組合，

用於治療先前接受過標準化療的「高微衛星不穩定」（MSI-H）轉移性大腸直腸癌的患者。(12歲及以上的患者，其腫瘤具有細胞修復受損 DNA 的兩種遺傳缺陷特徵之一：錯配修復缺陷（dMMR）或高度微衛星不穩定性（MSI-H）。)

具有這些遺傳特徵的腫瘤往往具有高的 DNA 突變率。這些突變中的一些可能導致許多異常新抗原的產生，這些抗原可被免疫細胞辨識，進而殺死腫瘤。

研究人員發現，一些免疫檢查點抑制劑對具有 MSI-H 或 dMMR 特性的腫瘤患者有效。

2017 年，FDA 批准 吉舒達（pembrolizumab／Keytruda） 用於治療 MSI-H 或 dMMR 腫瘤，無論癌症是何種來源。這是 FDA 首次批准僅基於腫瘤中遺傳特徵的藥物治療，代表精準醫學的一大進步。

幾個月後，FDA 批准 保疾伏（nivolumab／Opdivo） 用於化療後進展的 MSI-H 或 dMMR 轉移性大腸直腸癌患者。

CheckMate-142 研究
新的 FDA 批准是基於 CheckMate-142 研究的結果，該研究由 保疾伏（nivolumab／Opdivo） 和 益伏（ipilimumab／Yervoy） 的製造商 Bristol-Myers Squibb (BMS) 資助。

該臨床試驗研究單獨使用 保疾伏（nivolumab／Opdivo），以及 益伏（ipilimumab／Yervoy） 聯合其他抗癌藥物，針對對 5FU、Oxaliplatin 或 Irinotecan化療已無效的 dMMR 或 MSI-H 轉移性大腸直腸癌患者。

在接受聯合免疫治療的 82 名患者中，3 名完全反應，35 名有部分反應，總反應率為 46％。

據 FDA 稱，其中 89％ 的反應者持續時間達 6 個月或更長。
FDA 聲明指出，僅接受 保疾伏（nivolumab／Opdivo） 治療的 58 名患者，總體反應率為 28％，67％ 的反應者的反應持續 6 個月或更長時間。

接受 益伏（ipilimumab／Yervoy） 和 保疾伏（nivolumab／Opdivo） 治療的患者最常見的副作用包括疲勞、腹瀉、發燒、肌肉骨骼疼痛和腹痛。

研究人員在今年早些時候的 CheckMate-142 研究報告中寫道，聯合免疫療法具有「可控制的安全性」。
比較評估之前患者的各種治療方案
雖然 CheckMate-142 並未在相同的患者群體中比較 吉舒達（pembrolizumab／Keytruda），但 Gulley 博士指出，兩者的反應率相似（組合為 46％，單獨使用 吉舒達（pembrolizumab／Keytruda） 為 40％），並且高於單獨使用 保疾伏（nivolumab／Opdivo）（28％）。

「這種聯合複方免疫治療對病友來說是一個重要的選擇，」他說，並指出作為單一藥物的 吉舒達（pembrolizumab／Keytruda） 可能比雙藥聯合用藥具有更少的副作用。

「目前還不清楚是否有患者只對 保疾伏（nivolumab／Opdivo） 和 益伏（ipilimumab／Yervoy） 聯合治療有反應而對 吉舒達（pembrolizumab／Keytruda） 沒有反應，或反之亦然。需要前瞻性的研究來確定，在對抗 PD-1 檢查點抑制劑（如 吉舒達／pembrolizumab／Keytruda）沒有反應的 dMMR 或 MSI-H 轉移性大腸直腸癌患者，是否會對添加 CTLA-4 抑制劑（如 益伏威／ipilimumab／Yervoy）有所反應。」