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Ivosidenib TIBSOVO 拓舒沃

# 資料來源 仿單 2025/10/16

# HWT 2025/10/16

# 機轉

Ivosidenib（商品名 TIBSOVO）是一種標靶藥物，主要作用在癌細胞裡「突變的 IDH1 酵素」。

簡介:

IDH1 突變產生 D-2-HG（2-HG，2-HG 抑制 TET、JmjC 等 α-KG 依賴去甲基酶 → DNA/histone 高甲基化 → 分化阻斷，Ivosidenib 抑制突變型 IDH1 的 neomorphic 活性，降低 2-HG，降低 2-HG 後促成 DNA & histone demethylation（部分恢復），使細胞能夠重新分化並減少腫瘤增殖。

IDH1 突變的新功能（neomorphic activity）:

正常（wild-type）IDH1：催化 異檸檬酸（isocitrate）→ α-酮戊二酸（α-KG, 又稱 2-oxoglutarate），參與細胞代謝/能量迴路。突變型 IDH1（常見突變如 R132H/C 等）：失去部分原本活性，並獲得新功能—把 α-KG 當底物還原成 D-2-羥基戊二酸（D-2-HG, 簡稱 2-HG）（稱為「oncometabolite」）。

結果：細胞內 2-HG 大量累積（遠高於正常濃度），導致多種 α-KG 依賴的酵素被抑制，造成廣泛代謝與表觀遺傳（epigenetic）異常。

2-HG 對「去甲基化」相關酵素的影響（關鍵）: 2-HG 主要以 競爭性抑制 α-KG（cofactor）依賴的二價鐵酶類（α-KG-dependent dioxygenases） 為主，重要的被抑制目標包括：

# TET 家族 DNA 羥甲基化酵素（TET1/2/3）

正常功能：將 5-methylcytosine (5mC) 氧化成 5-hydroxymethylcytosine (5hmC)，是 DNA 去甲基化路徑的關鍵步驟，利於基因去抑制與分化相關基因表達。被 2-HG 抑制 → DNA 高度甲基化（DNA hypermethylation） → 分化/抑制基因被沉默 → 細胞停留在未分化/幹細胞樣狀態。

# JmjC 類組蛋白去甲基化酵素（histone demethylases）

正常功能：移除組蛋白（histone）上的甲基標記（例如 H3K9me、H3K27me 等），影響染色質開放性與基因轉錄。

被 2-HG 抑制 → 組蛋白甲基化增加（histone hypermethylation） → 染色質趨向封閉、抑制分化基因。

# 其他 α-KG 依賴酵素（例如某些 prolyl hydroxylases）

可能影響 HIF 調控、蛋白質穩定性等，進一步改變細胞行為（但機轉有時依腫瘤種類不同）。

# 總結：2-HG 透過抑制 TET 與 JmjC 等酵素造成 DNA 與組蛋白的高甲基化（epigenetic silencing），是造成分化阻斷（differentiation block）的主要路徑之一。

Ivosidenib（TIBSOVO）如何透過抑制突變型 IDH1，經由 解除 D-2-HG 對去甲基化酵素的抑制，進而恢復去甲基化（demethylation）與細胞分化的整體機轉。

# Ivosidenib 怎麼干預（分子層級）

選擇性結合突變型 IDH1（針對突變酵素的 neomorphic 活性）並抑制其將 α-KG 還原為 D-2-HG 的能力。因此 細胞內 D-2-HG 濃度顯著下降（回到或接近正常水平）。2-HG 降低之後，α-KG 依賴的去甲基化酵素逐步恢復功能（因為競爭性抑制解除）：TET 活性回升 → DNA 上的 5mC 可被轉為 5hmC → 逐步進入 DNA 去甲基化流程 → 使被甲基化而沉默的分化基因重新表達。JmjC 家族恢復活性 → 組蛋白甲基標記被移除 → 染色質變得較開放 → 有利轉錄與分化基因表達。

長期結果：促進癌細胞向成熟/分化型細胞分化（而不是直接用細胞毒把它殺死），降低未成熟腫瘤細胞的增殖能力與腫瘤活性。

為何「選擇性」重要（對野生型 IDH1 的影響）: Ivosidenib 對 突變型 IDH1 有高度專一性，相比抑制野生型 IDH1 的藥物，它 較少干擾正常細胞的代謝功能（例如正常的 α-KG 供應 / 能量代謝），因此理論上能降低非特異性代謝副作用，提升治療窗（therapeutic window）。

# 臨床與表觀遺傳學上的連動（簡要說明）

臨床上觀察到：用於 IDH1-mutant AML 或其他實體瘤時，病人可見緩解及血液分化改善（例如白血球分化恢復、造血功能改善）。在分子/表觀遺傳層面，Ivosidenib 治療後常見 DNA 甲基化模式部分逆轉、5hmC 水平上升、組蛋白甲基化減少，這些變化可回復被抑制的分化路徑基因的表達，促使腫瘤細胞成熟。

# 適應症

Ivosidenib “可能(推論)”，可以用於治療 帶有IDH1易感變異(susceptible IDH1 mutation )的轉移性大腸直腸癌病人(似乎以抑制為主)。

TIBSOVO適用於以下適應症：急性骨髓性白血病 (Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia) 與azacitidine併用或作為單一療法，用於治療75歲以上或因共病症而無法接受高強度化學治療，帶有IDH1易感變異 (susceptible IDH1 mutation)之成人新診斷急性骨髓性白血病 (AML)。 復發性或難治性急性骨髓性白血病 (Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia) 帶有IDH1易感變異(

susceptible IDH1 mutation )之成人復發性或難治性急性骨髓性白血病(R/R AML)，復發性或難治性骨髓增生不良症候群 (Relapsed or Refractory MyelodysplasticSyndromes) 帶有IDH1易感變異 (susceptible IDH1 mutation)之成人復發性或難治性骨髓增生不良症候群(MDS) . 局部晚期或轉移性膽管癌 (Locally Advanced or Metastatic Cholangiocarcinoma) 適用於先前曾接受過治療，帶有IDH1變異 (IDH1 mutation)之成人局部晚期或轉移性膽管癌。

# 用法及用量

TIBSOVO建議劑量是每日一次，口服500 mg，直至發生疾病惡化或出現不可耐受之藥物毒性。

# 不良反應

分化症候群 (differentiationsyndrome 分化症候群與骨髓細胞快速增生和分化有關，可能危及生命，甚至致死。使用TIBSOVO病人中分化症候群的症狀包括非感染性白血球增多症、周邊水腫、發燒、呼吸困難、肋膜積水、低血壓、低血氧、肺水腫、間質性肺炎、心包膜積水、皮疹、體液過多、腫瘤溶解症候群，以及肌酸酐升高。) ， 非感染性白血球增多症，QTc間期超過480 msec至500msec(心律不整)，格林巴利症候群（Guillain-Barre Syndrome 新出現的運動和／或感覺神經病變造成的病徵或症狀，例如單側或雙側無力、感覺改變、麻刺感或呼吸困難。），胃腸道異常 (噁心，嘔吐，黏膜炎，便秘，胃腸道異常)，失眠，血腫，高血壓，關節痛，肌痛，呼吸困難，頭痛，血糖，肝腎功能，電解質，疲倦，咳嗽，頭暈，搔癢，皮疹，腫瘤溶解症候群，低血壓，。

# 臨床試驗

轉移性大腸直腸癌 (無)