<鄧豪偉醫師 2017/9/30>

標題: 免疫治療的不良反應處理原則:

注意:

免疫治療 (免疫檢查點抑製劑) (單用，聯合治療，或結合標靶化學治療，甚至電療)是目前腫瘤醫學治療癌症之一大進展，但是，絕對不是仙丹，各種癌症效果不一，臨床上，如果有標準的傳統標靶化學治療，還是應該優先考慮使用，因為現今免疫檢查點抑製劑，仍然有其潛在缺點危險，像價格過高或罕見的治療導致死亡案例。須與臨床醫師深入討論配合使用。

前言:

雖然! 現今免疫治療，有些可以導致顯著的臨床腫瘤治療效果，但是免疫治療有其獨特的不良反應 (副作用)，稱為“免疫相關不良反應（immune-related adverse events; irAEs）"，這與傳統標靶化學治療相關的不良反應不同。這些免疫相關不良反應列舉如下: 腹瀉，癢，皮疹，甲狀腺機能亢進/低下，發熱，關節痛，肺炎，肝炎，疲勞，咳嗽，貧血，黏膜炎，疲勞，水腫，內分泌失調，胰臟炎......等，看起來種類五花八門，看起來很嚇人，的確，在臨床試驗中，這些所謂的免疫相關不良反應確實真實存在，有些嚴重的免疫相關不良反應像腸炎性腹瀉，肺炎，肝炎甚至有可能造成治療相關的併發症導致死亡(甚至在謹慎的追蹤下，有些原本傾向病危的病友，有可能承受不起)，臨床上，偶爾低估這些不良反應的影響。

免疫相關不良反應的產生機轉:

免疫相關不良反應的產生機轉尚未完全了解。但是簡單來說，科學家當然希望藥物是引起免疫反應只攻擊癌細胞，但是事實上是，不但引起免疫反應攻擊癌細胞免疫反應也攻擊身體自己的正常細胞，因此其免疫相關不良反應的表現型很像有自體免疫疾病病患的病徵。更貼切的例子是血癌淋巴癌所進行的異體骨髓移植，雖然希望異體骨髓移植產生植體抗癌作用( graft-versus-leukemia ) 但事實上常伴隨植體對抗宿主疾病( graft-versus-host disease)，進而造成嚴重併發症(像肝炎，病毒感染，間質性肺炎)。

一般免疫治療的不良反應處理原則

免疫相關毒性不同於標靶化學治療相關的毒性。 原則如下

1.專業團隊的監控；

2.臨床醫生和患者的免疫相關不良反應教育是必不可少的(包括醫療單位);

3.懷疑和早期認知；

4.早期治療措施，並確保患者遵守。

早期臨床試驗似乎好像低估風險，尤其對體質不好的病患。

免疫相關相關不良反應發生時間點:

以下表一些症狀為例

這個表的重點不是有多少免疫相關不良反應，重點是免疫相關相關不良反應時間點快到可能是數天，但多數是4-6星期時。知道時間點，才知道如何監控不良反應(另外跟劑量也有關係)。

免疫相關相關不良反應治療

停藥，使用類固醇，時間可能一到數周。補充賀爾蒙。長期監控。

第1级或2级不良反應：類固醇（prednisolone 0.5 mg/kg/天);

症状在3天后如果不能解决，或第3或4级不良反應：( prednisolone 1至2 mg/kg/天）直到症状消失或不良反應回到1级以下， 在第3至4级不良反應中，類固醇可能至少3-4周左右才减量，若效果不好考慮其他免疫抑制剂。

以下舉三個為案例:

內分泌失調

大部分早期内分泌的不良反應是非特征性的，高度懷疑是唯一診斷的標準。

最常见的内分泌相关不良反應是甲状腺炎(thyroiditis),腦下垂体炎(hypophysitis)和腎上腺功能不全(adrenal insufficiency)，但有其他变化如低睾酮(low testosterone levels )和1型糖尿病。 建議: 促甲状腺激素（TSH）每次打前都可抽測，甲狀腺功能研究 6-12周的間隔間測，直到完成治療6個月後。如果覺得倦怠，考慮檢查促腎上腺皮質激素，皮質醇和睾丸激素（男性）(Adrenocorticotropic hormone, cortisol, and testosterone (in men))，甲狀腺失調可能會恢復，促腎上腺皮質激素，皮質醇和睾丸激素可能不會恢復。

免疫性肝炎:

極少數(<1%)非常嚴重，以肝功能上升表現。每次打前都可抽測肝功能。(最好事先知道 B C 型 肝炎帶原情形)， 第3-4級要停藥，儘快使用類固醇。

間質性肺炎:

少數非常嚴重，以喘，咳嗽表現。可常規照胸部X-ray。(須分辨是否有感染)儘早停藥，使用類固醇。

以一個故事當結束:

1980 年代有一位醫師 William Coley  發現癌症病人開刀後的傷口感染好像會引起反應，進而似乎可控制腫瘤(觀察到現象)，後來，他逕行臨床試驗，把細菌打入病人身體，希望控制腫瘤 ，...........結果失敗。就像現在的免疫腫瘤治療，免疫腫瘤治療的確有其療效，但須在科學的監控進行， 才不會未蒙其利先受其害。