朗斯弗 TAS-102 ( LONSURF)

FDA approved 2015/9/22(引用仿單)

中文仿單連結:

主活性成分(trifluridine(FTD): thymidine-based nucleoside analog)
副成分(tipiracil hydrochloride) 減少FTD 被代謝掉。
口服; FDA approved 2015/9/22 用於治療抗藥性的轉移性大腸直腸癌( 5-FU, irinotecan, oxalipaltin, cetuximab and bevacizumab)

建議劑量(仿單)
朗斯弗的初始建議劑量為每劑35 毫克/平方公尺，至多每劑80 毫克(劑量以trifluridine 之含量表示) ， 每日兩次，早晚餐後一小時內服用。一個週期為28 天，於第1 天至第5 天及第8 天至第12 天服藥， 直到疾病惡化或是發生無法耐受之副作用；劑量的計算為進位至最接近之5 的倍數。 切勿為補償遺漏或延遲的劑量而服用額外的劑量。
朗斯弗是一種細胞毒性傳統化學藥物，應遵照適當的特殊處理及處置程序

#臨床建議: 45 或 60 mg (毫克)每日2次 先吃第一個月在追蹤血球生化或許是較適合起手式。

機轉:
簡單說，TAS-102(FTD)及5-FU都是走抑制DNA合成這條路，來殺癌細胞。(2者不是同成分，但是接近機轉)
5-FU 主要抑制 thymidylate synthase (TS: DNA 合成重要蛋白)( 使DNA合成”工廠”壞掉)。
FTD主要藉由嵌入DNA使DNA 合成失效 (使DNA合成”原料”壞掉)
另外FTD如果要有效抑制 TS，須持續注射才能有效 ; 而其口服藥物設計不能達成這目標。 此外，其可能可以抑制腫瘤血管生成。

臨床試驗:
Randomized Trial of TAS-102 for Refractory Metastatic Colorectal Cancer N Engl J Med 2015; 372:1909-1919
在800位抗藥性的轉移性大腸直腸癌，以2比1比例，進入治療組及對照組。

反應率1.6%;控制率44%

中位存活從5.3月延長成7.1月(中位存活圖)(風險比值 HR=0.68 p value <0.001). 中位無惡化期從1.7月延長成2.0月(中位無惡化期圖)(風險比值 HR=0.48 p value <0.001)
對於 stivarga 癌瑞格無效的病友可能依然有效。
KRAS基因突變不影響其療效

副作用
比照5FU，須注意骨髓毒性，像白血球低下，貧血，血小板低下。
噁心，嘔吐，胃口差，疲倦，腹瀉，腹痛﹐黃疸，粘膜炎。白血球低下發燒須小心。
肺栓塞，(0.2%)被報告間質性肺病。

頭痛(0.9%; 發生>1月)

嚴重骨髓抑制
在臨床試驗1 中，朗斯弗引起嚴重且危及生命的骨髓抑制(第3-4 級)，包括有貧血(18%)、嗜中性白血 球低下(38%)、血小板低下(5%)以及嗜中性白血球低下發燒(3.8%)等。一位病患(0.2%)因嗜中性白血球 低下合併感染而死亡。在臨床試驗1 中，接受朗斯弗治療的病患中有9.4%的病患使用顆粒球聚落刺 激因子(granulocyte-colony stimulating factors)。 每個週期前與第15 天測量全血球數，且可依臨床指示更頻繁地測量。有嗜中性白血球低下發燒、第 4 級嗜中性白血球低下或血小板數小於50,000/立方毫米時，應暫停使用朗斯弗。當恢復時，合乎條件 者，以調降的劑量重新開始朗斯弗治療

肝功能不全病患
在比較10 位輕度肝功能不全病患(總膽紅素小於或等於正常值上限且AST 大於正常值上限；或總膽紅 素介於1 到1.5 倍正常值上限且AST 為任何值)和6 位中度肝功能不全病患(總膽紅素介於1.5 到3 倍 正常值上限且AST 為任何值)與8 位肝功能正常病患的藥動試驗中，trifluridine 和tipiracil 的平均暴露 量未觀察到臨床重要差異。6 位中度肝功能不全的病患中有5 位發生第3 或4 級的膽紅素升高。未對 重度肝功能不全的病患(總膽紅素大於3 倍正常值上限且AST 為任何值)進行研究。對於輕度肝功能不 全的病患，不建議調整起始劑量。不要使用朗斯弗於中度或重度肝功能不全的病患(總膽紅素大於1.5 正常值上限且AST 為任何值)

腎功能不全病患
尚無專門的臨床試驗評估腎功能不全對朗斯弗藥物動力學的影響。
在臨床試驗1(群體藥動學分析)，中度腎功能不全的病患(肌酸酐廓清率CLcr = 30 到59 毫升/分鐘，樣本數n=47)，相較於腎功能正常的病患(CLcr ≥ 90 毫升/分鐘，n=306)或輕度腎功能不全的病患(CLcr = 60 到89 毫升/分鐘，n=178)，在第3 級以上不良事件、嚴重不良事件及給藥遲延與減量等事件，有較高 的發生率(差異至少5%)。
輕度至中度腎功能不全(CLcr = 30 到89 毫升/分鐘)的病患並未建議調整朗斯弗的起始劑量，然而中度腎功能不全的病患可能需要為了增加的毒性作劑量調整。重度腎功能不全(CLcr < 30 毫升/分鐘)的病患並未被納入臨床試驗1 中。