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~切勿捨本逐末，需實事求是~
治療是來自證據(臨床試驗)
HWT @ 2022/8/24 ~ updata 2024/4/7
大腸直腸癌即時照護網 https://crc.uptocare.com/
#前言
每一個人，有追求自己治療的權利，無可厚非。
好的知識，會隨時間變動修正，醫師的角色，只是提供儘量合理的經驗，作為病友參考。
真正的選擇，還是由病友自己做決定，但是病友自己也要負起部分責任(覆水難收)。就像青菜蘿蔔各有所好。
再次強調: 需實事求是，治療是來自證據(臨床試驗)
內文前面: 簡單介紹細胞治療概念以及選擇的想法。
內文後面: 根據我自己能夠看的有限經驗，簡單做個小小的整理，以便將來大腸直腸癌的病友，如果要進行所謂的細胞治療，有一個簡易參考的資料。
以下只是個人有限的經驗，或許有效的病例，我才疏學淺都沒看到，只是希望提供給大家參考，如果您真的想進行所謂的細胞治療，可以依照這些不成熟的建議跟專家們請益，作適當選擇。(歡迎大家指正)
#介紹
先建立基本的觀念，簡單說，"免疫治療"，希望藉由你自己的"免疫細胞"去殺死自己身體裡面的"癌細胞"，但是一個最簡單的問題是，如果你原來身體裡面的免疫細胞能夠去認識和殺死癌細胞，那你根本就不會得到腫瘤，就是因為你身體裡面的免疫細胞，似乎沒有辦法辨識或殺死癌細胞，所以才會得到癌症，這是一個最簡單的理論基礎。因此，如何讓你的免疫細胞去重新去"認識及殺死"癌細胞，就是重點。
因此根據訓練的過程，大概就可以將"免疫治療"，簡單介紹如後: (1).免疫相關標靶藥物治療 或 (2). 細胞免疫治療。(3). 混合技術。
(1).免疫相關標靶藥物治療: 使用藥物訓練或引起自己的免疫細胞去殺癌細胞，像目前臨床上常用的檢查點抑製劑(Checkpoint inhibitor)療法(癌症免疫療法的一種形式, 藥物像 PD-1／PD-L1抑制劑(例如 pembrolizumab))，這種，算是非常正規的治療，但是必須用在適當的病人(例如，微衛星不穩定性高(MSI-H)的癌症或者是腫瘤突變量高(TMB High)的癌症) 。
(2).細胞免疫治療: 直接"訓練或改造"免疫細胞去殺癌細胞，本文後面所提到”細胞治療”，大部分都是指這一類。
(3). 但是，新的想法，開始混合各種技術 (像免疫調節...等)，2024/4/7 開始有突破性臨床試驗。
#細胞免疫治療簡介
細胞治療，其實非常的複雜，牽涉到非常多的事情，下面只是簡單敘述。
細胞治療，剛開始起家，大概是約2018年前後，開始有越來越多的細胞治療案例在病友團體裡面開始流傳，剛開始，聽到的是，病友去日本醫療機構或是日本醫療機構來台灣(???)幫病友進行細胞治療。但是為什麼?在之前，比較沒有聽說細胞治療，因為之前失敗經驗居多(遠在1986年就有人使用骨髓移植來治療大腸直腸癌 (J Clin Oncol. 1986 11:1586)。
細胞治療，在以前其實並不是一個很正規的治療(大多是第一期臨床試驗，病人不用出錢)，而且在學術機轉上，一直也沒有得到一個很大的突破，其轉淚點，一直要到約2013-2017，免疫相關標靶藥物治療(anti-PD1 / anti-PD-L1 藥物) 及 所謂的使用 CAR-T細胞(嵌合抗原受體T細胞療法)治療血液惡性腫瘤，獲得突破性的發展後，開始有學者，商務團體，藉由這些成功的某些案例，推廣更大規模的”不確定療效”的細胞治療 (外推使用)。真正所謂最成功的"細胞治療"，其實到目前為止，是用在血液惡性腫瘤的CAR-T細胞治療。 2024/4 有篇在大腸直腸癌證實療效(但之前也有，沒效的。)
#細胞治療種類
因此細胞免疫治療可以根據直接訓練或改造免疫細胞的方式，簡單分成二類。(A). 訓練過的免疫細胞治療。或 (B). 改造過的免疫細胞治療。
也就是說，希望經由，直接訓練或改造過後的"免疫細胞"有能力去殺癌細胞。
(A). 訓練過的免疫細胞治療(沒有改造的免疫細胞治療 ，台灣目前特管法裡面要自費的細胞治療):
就是簡單將你自己的免疫細胞變多，做分類 (B 細胞， T 細胞， NK 細胞..等，選擇適當比例)，或加以簡單訓練 (接觸癌細胞)，希望訓練有素的免疫細胞，用人海戰術殺癌細胞。 舉例說，本來軍隊只有一千個，那就把它變成十萬個，變成十萬個還不夠(例如現代戰爭比的是資訊)，還要先演習訓練，再針對不同目標，派出不同軍隊，為了應付空中目標就需要飛彈。，為了要應付海軍，就需要火箭，因此就有不同的免疫細胞大軍排列組合用於臨床。 這一類的細胞治療，有一點點小小共同的問題，就是訓練過後的免疫細胞，似乎真的很難去認識及殺癌細胞。
(B). 改造過的免疫細胞治療 (即有改造的免疫細胞治療 ，台灣目前特管法裡面須走臨床試驗的細胞治療):
CAR-T就是這一類。有點像是魔鬼終結者一樣，但是就像電影魔鬼終結者演的一樣，改造過後的免疫細胞，有時候常常反過來殺死宿主(噬主)，就是在臨床上，有些人進行所謂改造過的免疫細胞治療，最後常常導致，嚴重免疫不良反應及風暴，反而使病人提早往生，未蒙其利先蒙其害(在日本做的細胞治療，比較常遇到!!)。
#因此，如果還是希望進行細胞治療，要如何挑選一個適當的細胞治療，以下是要問細胞治療機構的幾個簡單問題:
簡單來說，如果如果如果，你真的想進行進行進行細胞治療，那如何去挑選一個或許或許或許可以試一試的細胞治療。
是否有臨床試驗證明或證據?
貴機構的細胞治療，到底有沒有"改造"?
是 "訓練過的免疫細胞治療"或 "改造過的免疫細胞治療"?
沒有改造的細胞治療或許比較不會對病友造成不良免疫反應，但是也常常比較沒有機會認識並殺死癌細胞，倒過來說，改造過後的免疫細胞，或許比較有機會認識並殺死癌細胞，但是更大的問題，常常是會導致所謂的免疫不良反應，使病友產生生命危險，這也就是為什麼，台灣的自費免疫細胞治療是不允許改造細胞。
在什麼機構進行的?
買東西總要保固，遇到免疫不良反應，誰處理?
細胞治療是用在哪一種癌症治療?
用在治療哪一種癌症? 不同癌症對免疫治療效果不太一樣，像皮膚癌，肺癌，微衛星不穩定性高的大腸直腸癌，對免疫相關治療，相對比較有效，因此必須先問清楚到底是治療哪一種癌症?
細胞治療是單用嗎?還是需要其他治療?怎麼知道到底是誰有效?
如果細胞治療真的有效，一般單獨使用，就很有效。就是因為，或許常常不夠有效，需要合併其他的治療，這種合併其他的治療的最大問題，就是你怎麼知道你的細胞治療是有效的? 病友的花費，是不是花在刀口上?
如何效果評估?
沒有一定的標準，但是可以簡單根據不同的治療目的，來分類:
(x)輔助性的治療:
就像第一到三期大腸直腸癌，經由手術切除，把所有的影像可見的腫瘤都移除了，通常這時候做的治療，叫做輔助性的治療，也就是說目前沒有可看到的癌細胞，但是希望藉由某些治療能夠把微量的癌細胞(或血中的癌細胞)完全殺死，減少復發的機會。通常這種效果評估很難評估，因為要等很久之後才確定你到底有沒有效(水清無魚)。
(y)緩和性的治療:
簡單舉例，就像多數第四期的大腸直腸癌，目前可能無法藉由開刀把所有的癌細胞移除掉，所謂的緩和的治療，就是希望盡量控制癌症，殺死大量的癌細胞，讓病友的生命得以延長。相對容易評估效果，因為一般三個月後就可以知道效果如何，通常經由簡單的影像學檢查，就可以知道效果。
但是通常問題不在這裡，通常目前台灣的所謂的沒有改造的細胞治療，常常會要跟正規的治療合併，使用這樣的組合治療，會變成沒辦法知道，到底是你花錢做的治療有效，還是健保的治療就有效了。
其實上面這些問題，很難有正規的答案，除非有大規模的資料提供統計及解答，這也就是為什麼，在國外，這些治療都必須經由臨床試驗去進行，病人並不需要自費使用。
下面，就分享一些我少數的案例經驗。
# 重要臨床試驗:
2024/4 Comment: 大腸直腸癌 進入 免疫細胞治療時代?
(有證據的治療才算數)
Clinical Trial Signal Transduct Target Ther . 2024 Apr 3;9(1):79.
XELOX (capecitabine plus oxaliplatin) plus bevacizumab (anti-VEGF-A antibody) with or without adoptive cell immunotherapy in the treatment of patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: a multicenter, open-label, randomized, controlled, phase 3 trial
5-FU 加上 Oxaliplatin 加上標靶治療是不可切除的轉移性結腸直腸癌的標準初始治療，但預後仍然不佳。
這個第3期試驗（ClinicalTrials.gov：NCT03950154）評估了PD-1阻斷活化的 dendritic cells–co‐cultured cytokine‐induced
killer cells (DC‐CIK), DC-CIK（PD1-T）細胞與XELOX 加 bevacizumab 作為首線治療患有mCRC的患者的療效和不良事件（AE）。
共有202名參與者被納入試驗並以1：1的比例隨機分配到兩組中，
# 一組 XELOX + Bevacizumab 治療（對照組，n = 102）
# 一組 接受相同方案加 自體PD1-T細胞免疫治療（免疫治療組，n = 100），每21天進行一次，最多進行6個周期，隨後進行xeloda卡和bevacizumab的維持治療。
試驗的主要終點是無進展生存期（PFS）。中位隨訪時間為19.5個月。
免疫治療組的中位PFS為14.8個月（95％CI，11.6-18.0），而對照組為9.9個月（8.0-11.8）（风险比[HR]，0.60 [95％CI，0.40-0.88]; p = 0.009）。
免疫治療組的中位總生存期（OS）尚未達到，而對照組為25.6個月（95％CI，18.3-32.8）（HR，0.57 [95％CI，0.33-0.98]; p = 0.043）。免疫治療組的患者中有20.0％發生3級或更高級別的AE，對照組為23.5％，並且未報告與毒性相關的死亡。
將PD1-T細胞添加到首線XELOX加bevacizumab中在未曾接受治療的mCRC患者中顯示出PFS和OS的顯著臨床改善，並且具有良好的耐受性。
# 病例 (以下經驗，僅供參考!! 有些是經過病友和家屬口述資料 2022/8/24，當參考，做為實事求是的過去證明)。
癌症的治療，永遠不缺奇蹟。因為大多數來說，癌症並不是單一機轉，例如舉例來說，大腸直腸癌就可以分為好幾種，絕對不是只有一種，通常我們叫做"腫瘤的異質性"。
以下是我曾經看過聽過的14個做過細胞治療的分析，當然或許，我們沒辦法收集到所有資料，當然在這方面我也不是專家，或許這方面專家有更多資料，更應該提供給大家參考，但是我們還是儘量分析，給大家參考。
總共有13位大腸直腸癌病友，女性佔了8位(61.5%)， 平均年紀是57.9歲，左大腸9個(69.2%)，一開始診斷是第四期的有5個(38.5%)。 但是接受細胞治療的時候，都已經是轉移性的大腸直腸癌(100%)。
機構: 日本3個(23.1%) 醫學中心7個(53.8%)。
有兩個達到穩定(15.4%，目前看到的這兩位都是醫學中心做的，當然這種資料是有選擇性的誤差，也無法評斷到底誰做的比較有效)， 其它無效。
但是，這兩位都有"同時接受標準的標靶化學治療"。(因此根本沒辦法評估有沒有效? 一位在3到4個月的時候惡化，一位在9到11個月的時候惡化。其實就算接受標準的治療或許也是類似的時間)。
病人從接受細胞治療算起的中位存活是 6.9個月 從轉移開始算起，其中位存活是 27.8個月。 以目前治療的水準，27.8個月，在願意接受治療病友中來講，是相對偏低，當然這個見仁見智。
#臨床建議(根據這些有限的經驗分析)
=有臨床試驗證明的治療還是優先
=我們臨床上，一般都是建議先接受勝算率最高的標準治療，如果等到標準治療都比較沒有效了，或者是比較接近沒有效了，這時候，細胞治療才有考慮的空間。就像藥物的臨床試驗，新藥一定要放在對有效藥物都沒有效的時候，才能夠試新藥。因此一般不太建議太早進行，因為或許你只得到潛在的壞處。
=因此如果你要進行這樣的治療，建議 "標準治療"，理論上絕對不能夠放棄(要繼續原來的標準治療，像標靶化學治療)，不然有時候，就會遇到所謂的病情沒有返折點。
=另外盡量要找有保固的機構做，也就是說機構要有能力負責，萬一發生問題的時候，有人願意幫你處理。
以前有一位病友，去國外進行所謂的改造性的細胞治療，結果發生了嚴重的免疫不良反應，免疫細胞大量攻擊自己的身體，最後很快就過世了。另外在台灣，有一位進行所謂的細胞治療，根本也搞不清楚到底有沒有做，一個月後就急性器官衰竭，後來很快往生，這些簡單敘述，只是要提醒大家要慎選細胞治療的機構。細胞治療不是只有好處沒有壞處，有時候他的壞處是你無法想像的。