大腸直腸癌治療進展新知區 2023 2024

HWT @ 2024/7/7

Lancet Oncol . 2024 Jul;25(7):843-852. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00203-1. Epub 2024 Jun 6. Neoadjuvant camrelizumab plus apatinib for locally advanced microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient colorectal cancer (NEOCAP): a single-arm, open-label, phase 2 study

背景：

PD-1 阻斷(PD-1 blockade)對於轉移性和新輔助治療中錯配修復缺陷的大腸直腸癌非常有效。我們的目的是探討 PD-1 阻斷加血管新生抑制劑( angiogenesis inhibitor)”新輔助治療”的活性和安全性，以及局部晚期錯配修復缺陷型大腸直腸癌患者器官保存的可行性。

方法：

我們在中國廣州中山大學腫瘤中心和省中醫院啟動了一項單臂、開放標籤、2 期試驗 (NEOCAP)。

年齡為18-75 歲、未經治療的錯配修復缺陷或微衛星不穩定性高或POLE/POLD1 突變的局部晚期結直腸癌患者（直腸癌為cT3 或N+，結腸癌為T3 或浸潤≥5mm或T4，伴或不伴N+）癌症）和ECOG評分為0-1 分的患者入組，並在第1 天靜脈注射200 毫克卡瑞利珠單抗，從第1-14 天口服250 毫克阿帕替尼，每3 週一次，持續3 個月，然後進行手術或6 個月（如果患者）沒有做手術。臨床完全緩解的患者沒有接受手術，而是採取觀察等待的方法。主要終點是病理或臨床完全緩解的患者比例。接受至少一個週期新輔助治療並在基線評估後至少進行一次腫瘤反應評估的合格入組患者被納入活動分析，接受至少一劑研究藥物的患者被納入安全性分析。該研究已在 ClinicalTrials.gov 註冊（NCT04715633）並且正在進行中。

結果：

2020年9月29日至2022年12月15日期間，共有53名患者入組；

一名患者被排除在活性分析之外，因為他們被發現具有錯配修復能力並且微衛星穩定。

23 名患者（44%）為女性，29 名患者（56%）為男性。

中位追蹤時間為 16·4 (IQR 10·5-23·5) 個月。

# 28 名（54%；95% CI 35-68）患者獲得臨床完全緩解，其中 24 名患者採用觀察等待方法進行治療，其中包括 20 名結腸癌和多原發性大腸直腸癌患者。

# 52 名患者中有 23 名 (44%) 接受了原發性腫瘤手術，其中 14 名 (61%; 95% CI 39-80) 獲得了病理完全緩解。

# 52 名患者中有 38 名（73%；95% CI 59-84）獲得完全緩解。 53 名患者中有 20 名（38%）發生了 3-5 級不良事件；最常見的是轉氨酶升高（六例 [11%]）、腸阻塞（四例 [8%]）和高血壓（四例 [8%]）。 53 名患者中有 6 名（11%）發生了與藥物相關的嚴重不良事件。

# 一名患者死於治療相關的免疫相關性肝炎。

解釋：

新輔助卡瑞利珠單抗合併阿帕替尼在局部晚期錯配修復缺陷或微衛星不穩定性高結直腸癌患者中顯示出良好的抗腫瘤活性。

應高度警覺地監測與免疫相關的不良事件。器官保存似乎不僅對直腸癌患者有希望，對臨床上完全緩解的結腸癌患者也有希望。需要更長時間的追蹤來評估觀察等待方法的腫瘤學結果。

意義:

1. 使用"免疫治療(anti PD-1/PD-L1)"於"微衛星不穩定(MSI-H)"大腸直腸癌當"新輔助(neo adjuvant)"治療，需高度注意免疫不良反應導致死亡風險。

2. 西方人與東方人似乎存在對免疫治療反應差異。

HWT @ 2024/6/2

Cancer Res Commun . 2024 May 29;4(5):1363-1368. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-24-0019.

Efficacy and Safety of Atezolizumab and Bevacizumab in Appendiceal Adenocarcinoma

摘要 目的：闌尾腺癌（AA）仍然是一種孤兒疾病，對於無法進行手術切除的患者而言，治療選擇有限。支持聯合抑制血管內皮生長因子（VEGF）和PD-1的證據在其他腫瘤類型中的有效性，為在AA中探索此組合提供了令人信服的理由，而在此之前，免疫檢查點抑制劑在AA中尚未被探索。

實驗設計：我們進行了一項前瞻性、單臂II期研究，評估了阿特祖莫布 (Atezolizumab 癌自禦) 與 貝伐單抗(癌思停Avastin)（Atezo+Bev）在晚期、不可切除的AA中的療效和安全性。

結果：接受Atezo+Bev組合治療的患者具有100%的疾病控制率（1例部分反應，15例穩定疾病），無進展生存期（PFS）為18.3個月，且隨訪時間中位數為40個月時，整體生存期尚未達到。相對於臨床和分子上相匹配的合成對照組（接受針對結腸癌設計的細胞毒性化療）的PFS（4.4個月，P = 0.041），這些生存間隔明顯較長。

結論：鑑於最近的數據顯示5-氟尿嘧啶基化療的無效性，Atezo+Bev對於低等級不可切除的AA患者是一種有前途的治療選擇；進一步研究是必要的。

意義：AA仍然是一種孤兒疾病，對於不能進行手術切除的患者，系統治療選擇有限。這些數據表明聯合VEGF和PD-L1抑制劑的活性值得進一步研究。

Abstract

Purpose: Appendiceal adenocarcinoma (AA) remains an orphan disease with limited treatment options for patients unable to undergo surgical resection. Evidence supporting the efficacy of combined VEGF and PD-1 inhibition in other tumor types provided a compelling rationale for investigating this combination in AA, where immune checkpoint inhibitors have not been explored previously.

Experimental design: We conducted a prospective, single-arm phase II study evaluating efficacy and safety of atezolizumab in conjunction with bevacizumab (Atezo+Bev) in advanced, unresectable AA.

Results: Patients treated with the Atezo+Bev combination had 100% disease control rate (1 partial response, 15 stable disease) with progression-free survival (PFS) of 18.3 months and overall survival not-yet-reached with median duration of follow-up of 40 months. These survival intervals were significantly longer relative to a clinically and molecularly matched synthetic control cohort treated with cytotoxic chemotherapy designed for colorectal cancer (PFS of 4.4 months, P = 0.041).

Conclusions: In light of recent data demonstrating a lack of efficacy of 5-fluorouracil-based chemotherapy, Atezo+Bev is a promising treatment option for patients with low-grade unresectable AA; further study is warranted.

Significance: AA remains an orphan disease with limited systemic therapy options for patients who are not candidates for surgical resection. These data suggest activity from combined VEGF and PD-L1 inhibition that warrants further study.

2024/4/12 HWT

Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): First results of the CheckMate 8HW study.

Background: Patients (pts) with MSI-H/dMMR mCRC have poor outcomes with standard chemo 6 targeted therapies. NIVO 6 IPI are approved in previously treated pts with MSI-H/dMMR mCRC in many countries, based on the phase 2 CheckMate 142 study. CheckMate 8HW (NCT04008030) is a randomized phase 3 study comparing NIVO + IPI with NIVO or chemo in pts with MSI-H/dMMR mCRC. We report progression-free survival (PFS) by blinded independent central review (BICR) at a prespecified interim analysis for NIVO + IPI vs chemo in the 1L setting.

Methods: Pts $ 18 years with recurrent or mCRC not amenable to surgery and MSI-H/dMMR status per local testing were enrolled across different lines of therapy. Previously untreated pts were randomized 2:2:1 to NIVO (240 mg) + IPI (1 mg/kg) Q3W (4 doses, then NIVO 480 mg Q4W), NIVO (240 mg) Q2W (6 doses, then NIVO 480 mg Q4W), or chemo 6 targeted therapies; treatments continued until disease progression or unacceptable toxicity (all arms), or a maximum of 2 years (NIVO 6 IPI arms). For pts with BICR-documented progression with chemo,

optional crossover to NIVO + IPI was permitted. Dual primary endpoints were PFS by BICR per RECIST v1.1 for NIVO + IPI vs chemo (1L) and NIVO + IPI vs NIVO (all lines) in pts with centrally confirmed MSI-H/dMMR mCRC. Results: In the 1L setting, 303 pts were randomized to NIVO + IPI (n = 202) or chemo (n = 101); of these pts, 171 pts in the NIVO + IPI arm and 84 pts in the chemo arm had centrally confirmed MSI-H/dMMR result by either immunohistochemistry

and/or polymerase chain reaction-based tests. With 24.3 months of median follow-up, NIVO + IPI demonstrated clinically meaningful and statistically significant improvement in PFS vs chemo, with a 79% reduction in the risk of disease progression or death (HR 0.21 [95% CI 0.14–0.32]; P , 0.0001) (Table). No new safety signals were identified (Table).

Conclusions:

NIVO + IPI demonstrated superior PFS vs chemo in previously untreated pts with MSI-H/dMMR mCRC. NIVO + IPI had a different safety profile compared to chemo, with fewer grade 3–4 treatment-related adverse events (TRAEs). These results support 1L NIVO + IPI as a standardof-care option for pts with MSI-H/dMMR mCRC.

背景：具有MSI-H/dMMR mCRC的患者在標準化療和靶向治療下的預後不佳。根據2期CheckMate 142研究，NIVO與IPI已經在許多國家中被批准用於先前接受治療的MSI-H/dMMR mCRC患者。CheckMate 8HW（NCT04008030）是一項隨機進行的3期研究，比較了在MSI-H/dMMR mCRC患者中，NIVO (Opdivo®；保疾伏) + IPI (益伏 Yervoy ) 與 NIVO 或 化療的療效。我們報告了根據經過盲標獨立中央審查（BICR）的中間分析結果，比較了NIVO + IPI與化療在1L設置中的無進展生存（PFS）。

方法：年齡≥18歲的具有復發性或不宜手術的mCRC患者，根據當地測試確定其MSI-H/dMMR狀態，跨不同治療線進行招募。未曾接受治療的患者以2:2:1隨機分配至NIVO（240mg）+IPI（1mg/kg）Q3W（4劑，然後NIVO 480mg Q4W），NIVO（240mg）Q2W（6劑，然後NIVO 480mg Q4W），或化療加靶向治療；治療持續至疾病進展或不可接受的毒性（所有組），或最多2年（NIVO+IPI組）。對於具有BICR記錄的化療進展的患者，允許選擇性轉換至NIVO + IPI。NIVO + IPI與化療（1L）之間的主要終點是根據RECIST v1.1進行的BICR PFS，而在具有中央確認的MSI-H/dMMR mCRC的患者中，NIVO + IPI與NIVO（所有線路）之間的主要終點也是如此。

結果：在1L設置中，共有303名患者被隨機分配至NIVO + IPI（n = 202）或化療（n = 101）；其中，NIVO + IPI組中有171名患者，化療組中有84名患者通過免疫組織化學和/或聚合酶鏈反應基於檢測的MSI-H/dMMR結果經過中央確認。在中位隨訪24.3個月的情況下，NIVO + IPI顯示出與化療相比在PFS上具有臨床上有意義且統計學上顯著的改善，其疾病進展或死亡風險減少79％（HR 0.21 [95％ CI 0.14–0.32]；P <0.0001）（見表）。未發現新的安全信號（見表）。

結論：NIVO + IPI在未曾接受治療的MSI-H/dMMR mCRC患者中表現出比化療更優異的PFS。與化療相比，NIVO + IPI具有不同的安全性概況，其治療相關不良事件（TRAEs）的3-4級更少。這些結果支持1L NIVO + IPI作為MSI-H/dMMR mCRC患者的標準治療選擇。

# 2024/4/7 HWT

Comment: 大腸直腸癌 進入 免疫細胞治療時代?(但需要有證據的治療才算數)

Clinical Trial Signal Transduct Target Ther . 2024 Apr 3;9(1):79. XELOX (capecitabine plus oxaliplatin) plus bevacizumab (anti-VEGF-A antibody) with or without adoptive cell immunotherapy in the treatment of patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: a multicenter, open-label, randomized, controlled, phase 3 trial 5-FU 加上 Oxaliplatin 加上標靶治療是不可切除的轉移性結腸直腸癌的標準初始治療，但預後仍然不佳。這個第3期試驗（ClinicalTrials.gov：NCT03950154）評估了PD-1阻斷活化的 dendritic cells–co‐cultured CIK cells (DC‐CIK), DC-CIK（PD1-T）細胞與XELOX 加 bevacizumab 作為首線治療患有mCRC的患者的療效和不良事件（AE）。

共有202名參與者被納入試驗並以1：1的比例隨機分配到兩組中，

一組 XELOX + Bevacizumab 治療（對照組，n = 102）

另一組 接受相同方案加 自體PD1-T細胞免疫治療（免疫治療組，n = 100），每21天進行一次，最多進行6個周期，隨後進行卡培他賓和貝伐珠單抗的維持治療。

試驗的主要終點是無進展生存期（PFS）。

中位隨訪時間為19.5個月。

免疫治療組的中位PFS為14.8個月（95％CI，11.6-18.0），而對照組為9.9個月（8.0-11.8）（风险比[HR]，0.60 [95％CI，0.40-0.88]; p = 0.009）。

免疫治療組的中位總生存期（OS）尚未達到，而對照組為25.6個月（95％CI，18.3-32.8）（HR，0.57 [95％CI，0.33-0.98]; p = 0.043）。免疫治療組的患者中有20.0％發生3級或更高級別的AE，對照組為23.5％，並且未報告與毒性相關的死亡。

將PD1-T細胞添加到首線XELOX加貝伐珠單抗中在未曾接受治療的mCRC患者中顯示出PFS和OS的顯著臨床改善，並且具有良好的耐受性。

# HWT 20240326

COMMENT: 癌思停 對化學治療的 免疫修飾效果不佳，但是某些 亞型 或許有幫忙

Modified FOLFOX6 plus bevacizumab with and without nivolumab for first- line treatment of metastatic colorectal cancer: phase 2 results from the CheckMate 9X8 randomized clinical trial

J Immunother Cancer . 2024 Mar 13;12(3):e008409. doi: 10.1136/jitc-2023-008409.

背景：

轉移性大腸直腸癌 (mCRC) 的標準第一線療法包括含氟嘧啶方案、奧沙利鉑和/或伊立替康以及生物製劑。免疫療法與標準療法結合可以增強轉移性大腸直腸癌患者的抗腫瘤活性。在此，我們介紹納武單抗合併標準護理療法（SOC；5-氟尿嘧啶 5-FU/ 亞葉酸 LV/ OXALIPLATIN 奧沙利鉑/ BEVACIXUMAB 貝伐珠單抗）與SOC 在mCRC 患者一線治療的2 期結果(CheckMate 9X8) 。

方法：

CheckMate 9X8 是一項多中心、開放標籤、隨機、2/3 期試驗。

符合資格的患者年齡至少為 18 歲，患有不可切除的轉移性大腸癌，且先前未接受針對轉移性疾病的化療。患者以 2:1 的比例隨機分配接受納武單抗 240 mg 加 SOC 治療或每 2 週單獨接受 SOC 治療。

主要終點是根據實體瘤 V.1.1 中的反應評估標準透過盲法獨立中央審查 (BICR) 進行的無惡化存活期 (PFS)。次要終點包括研究者評估的 PFS；客觀緩解率 (ORR)、疾病控制率、緩解持續時間和緩解時間，全部由 BICR 和研究者評估；整體存活率；和安全。也進行了預先規劃的探索性生物標記分析。

結果：

從2018年2月至2019年4月，入組了310名患者，其中195名患者被隨機分配至納武單抗合併SOC（n = 127）或SOC（n = 68）。

在最短 21.5 個月的追蹤中，

納武單抗加 SOC 與 SOC 相比，PFS 未達到統計顯著性的預設閾值；根據 BICR 計算，兩組的中位 PFS 均為 11.9 個月（HR，0.81（95% CI，0.53 至 1.23）；p=0.30）。與SOC 相比，納武單抗合併SOC 治療12 個月後的PFS 率較高（18 個月：28% vs 9%），ORR 較高（60% vs 46%），且持久緩解（中位數12.9 個月vs 9.3 個月）。 75% 的患者報告了 3-4 級治療相關不良事件，而 48% 的患者報告了 3-4 級治療相關不良事件；沒有發現新的安全訊號。

結論：

CheckMate 9X8 試驗調查了 mCRC 患者一線納武單抗加 SOC 與 SOC 的比較，但未達到 BICR 的 PFS 主要終點。與單獨使用 SOC 相比，納武單抗合併 SOC 在 12 個月後顯示出更高的 PFS 率、更高的緩解率和更持久的緩解，且安全性可接受。

需要進一步研究以確定可能從納武單抗合併 SOC 與一線治療中的 SOC 獲益的轉移性大腸直腸癌患者亞群。

# 2023/3/30 hwt Tepotinib (德邁特)在結腸直腸癌中的應用 Tepotinib (德邁特)是一種小分子抑制劑，可以針對MET受體酪氨酸激酶(MET exon 14 Skipping Mutation and MET Amplification)進行靶向治療。MET是一種細胞表面受體，參與各種細胞過程，如細胞生長、增殖和存活。Tepotinib (德邁特)已經被研究作為潛在的治療選擇，用於治療有些類型的癌症。 早期臨床研究和早期臨床試驗評估Tepotinib (德邁特)對結腸直腸癌的療效。這些研究表明，Tepotinib (德邁特)對 MET驅動的結腸直腸癌細胞具有效果，可以在預臨床模型中抑制腫瘤生長。 然而，臨床試驗的規模和範圍有限，需要進一步研究Tepotinib (德邁特)在結腸直腸癌中的療效。目前，有正在進行的臨床試驗評估Tepotinib (德邁特)與其他治療方法結合使用在結腸直腸癌中的療效和安全性。 值得注意的是，任何特定的結腸直腸癌治療方法都應該基於對每個患者的個人醫療歷史和情況的全面評估，在與合格的醫療保健提供者的諮詢下進行決策。