2020/6/2

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微衛星不穩定高的轉移性大腸直腸癌，目前已經在臨床試驗中， 證實一線使用比傳統化療在疾病無惡化活方面。有優勢(主要是長期控制)，但是還是有些地方要小心，在它次分析裡面，亞洲人似乎不是那麼絕對的有效，另外他的副作用的回報相對偏低?

但是臨床上似乎沒有那麼低?

另外 對整體存活要等最後結果，牽涉要早用或晚用。

以美國 FDA/ehealthme 資料來說

17,776人服用Keytruda有副作用。其中，有1657人（9.32％）死亡。 其中 62.31 % 在一個月內，大多數人報喜不報憂，因此提供給大家小心。(個人 粗估死亡率 1-5% )(原因在後面) 

因為這是在極端嚴格的監控下，或許病人的不良反應率相對低，但是若在臨床的環境之下或許免疫不良反應沒有想像中的少見，這點要特別小心。

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KEYNOTE-177截至2020年2月19日，數據截止時間，本研究(KEYNOTE-177)共納入307位"微衛星不穩定性高轉移性大腸癌患者。在這些患者中:

(1)153名患者每3週隨機接受200 mg 吉舒達(Pembrolizumab/keytruda)治療，共持續35個週期

(2)154名患者隨機分配給傳統標靶化學治療。

疾病進展後，化療組的患者可以選擇跨過派姆單抗組。

主要終點是無進展生存期(progression free survial)和總生存期(overall survival)。次要關鍵指標包括總體反應率和安全性。

一線吉舒達(Pembrolizumab/keytruda)的中位無進展生存期為16.5個月（95％置信區間5.4-32.4），而化療為8.2個月（95％置信區間6.1-10.2），危險比為0.60（95％置信區間 0.45-0.80； P = 0.0002）。

吉舒達(Pembrolizumab/keytruda)的12個月隨訪無進展生存率為55.3％，化療為37.3％。在24個月時，吉舒達(Pembrolizumab/keytruda)的無進展生存率為48.3％，而化療組為18.6％。

對於使用吉舒達(Pembrolizumab/keytruda)治療的患者，總緩解率為43.8％。其中包括11％的患者有完全緩解，32.7％的患者有部分緩解。另有30.9％的患者病情穩定。在化療患者中，總緩解率為33.1％，完全緩解率為3.9％，部分緩解率為29.2％，疾病穩定率為42.2％。接受pembrolizumab的患者的反應期更長，其中83％的患者反應時間超過2年，而化療患者為35％。

在吉舒達(Pembrolizumab/keytruda)中，3級或更高級別的與治療相關的嚴重不良事件較少見（22％對66％）(無死亡案例)。吉舒達(Pembrolizumab/keytruda)的毒性和化療的差異很大，吉舒達(Pembrolizumab/keytruda)相關的不良事件通常是免疫相關的，例如結腸炎和肝炎。對於化療組的患者，不良事件最常見的是腹瀉，中性粒細胞減少，疲勞，噁心，嘔吐，口腔炎，脫髮和神經毒性。

#Common side effects people have besides Death/人們除了死亡外還有常見的副作用#

惡性腫瘤進展（癌症復發）：189人，佔11.41％

不良事件：134人，佔8.09％

肺炎：66人，3.98％

呼吸困難：52人，3.14％

發燒：42人，2.53％

間質性肺疾病：40人，2.41％

噁心（想嘔吐）：36人，佔2.17％

弱點：32人，1.93％

睫毛（泛紅）：30人，1.81％

不適（一般不適或不適感）：28人，1.69％

食慾-降低（食慾降低時發生食慾下降）：28人，1.69％

疲勞（疲倦感）：27人，1.63％

整體身體健康惡化（健康狀況較弱）：24人，1.45％

胸腔積液（肺部積水）：21人，1.27％

腹瀉：19人，1.15％

疼痛：17人，1.03％

血小板減少症（血液中血小板減少）：17人，1.03％

體重減少：16人，0.97％

噁心和嘔吐：16人，佔0.97％

藥物無效：16人，佔0.97％

敗血症（一種嚴重的血液感染，可導致器官衰竭和死亡）：15人，佔0.91％

感染：14人，佔0.84％

急性腎功能衰竭：14人，0.84％

肝功能異常：13人，0.78％

腹痛：13人，0.78％

疾病進展：12人，0.72％

呼吸性酸中毒（呼吸衰竭或通氣衰竭，導致血液和其他體液的ph值降低）：12人，0.72％

多形性紅斑（一種超敏反應）：12人，0.72％

心肌炎（心肌心肌炎）：11人，佔0.66％

貧血（無血）：11人，0.66％

結腸炎（結腸發炎）：11人，佔0.66％

咳嗽：11人，0.66％

低血壓（異常低血壓）：10人，0.60％

中風（由於缺氧導致部分腦細胞突然死亡）：10人，0.60％

瘙癢：10人，0.60％

吞嚥困難：9人，0.54％

咳血：9個人，0.54％

癲癇發作（大腦中異常的異常或同步神經活動）：9人，0.54％

睡意：8人，0.48％

下降：8人，0.48％

寒意：8人，0.48％

尿路感染：8人，0.48％

甲狀腺功能減退症（甲狀腺活動異常低，導致發育和智力發育遲緩）：8人，0.48％

失去意識：8人，0.48％

肺栓塞（肺主動脈阻塞）：8人，0.48％

肺部疾病（肺部疾病）：8人，0.48％

肝病（肝病）：7人，0.42％

惡性胸腔積液（一種癌症導致異常數量的液體積聚在肺組織內膜薄層之間的情況）：7人，0.42％

感覺異常：7人，0.42％

深靜脈血栓形成（通常在腿和/或骨盆中發展的大靜脈血塊）：7人，0.42％##

2020/5/21(old version)

Oncologist. 2018 Jan;23(1):7-15: 本研究比較了Regorafenib ( 癌瑞格 stivarga)和LONSURF ( TFTD / 朗斯弗 / TAS-102 )對標準化療難以治癒的轉移性結直腸癌（mCRC）患者的療效，因為儘管他們獲得了臨床批准，仍然不清楚這兩種藥物中的哪一種應該作為初始藥物使用治療難以治癒的轉移性結直腸癌。
材料和方法：2014年6月至2015年9月期間，使用癌瑞格或TFTD(朗斯弗;LONSURF or TAS-102)治療的mCRC患者和未接受藥物治療的患者的臨床資料來自日本的24家機構。
結果：
共有550名患者，癌瑞格 組的中位OS為7.9個月， 朗斯弗 組為7.4個月。傾向評分調整分析顯示兩組中位生存期 (Overall survival) 相似。(沒差)
結論：
在抗藥性轉移性結直腸癌患者中觀察到癌瑞格和朗斯弗之間的中位生存期沒有顯著差異(表面上誰先吃沒差)。
聽說衛生署"很快" 2018/12 預計快速通過朗斯弗用於治療轉移性大腸直腸癌。
與癌瑞格並列同位階藥物，如何先選擇誰是一大問題。
基本上，癌瑞格是多機轉標靶治療，而朗斯弗是5-FU傳統化療改良版。
2種其副作用及效果適用對象應該有本質的不同。
癌瑞格: 皮膚，肝功能，，，，。
朗斯弗: 白血球(要小心敗血性休克)，腹瀉，，，，。

2020/4/8 美國食品藥物管理局已批准恩可拉非尼（Braftovi）與西妥昔單抗（Erbitux）聯合治療成人轉移性結直腸癌，其腫瘤的BRAF基因具有特定突變，稱為V600E。

2020/5/5

Alpelisib

 

Alpelisib（開發代碼BYL719；商標名Piqray）

是諾華公司出售的一種藥物，是一種α特異性 PI3K 抑製劑(Phosphatidylinositol 3-Kinase α-Selective Inhibition ) 

它於2019年5月在美國被批准用於醫療。

目前它在大腸直腸癌並沒有直接的臨床三期試驗使用，但是在早期臨床試驗第一期的研究中，有些病人是屬於大腸直腸癌，有些人似乎可以獲得穩定病情的效果。

PI3KCA (encoding the catalytic p110a subunit of PI3K)突變，在大腸直腸癌 (18%) 是常常發生的事情，但是有突變跟這個藥物是否能夠有效使用，還是需要大規模的臨床試驗才能獲得證實。

目前說，只能夠使用在對標準藥物沒有效果的病人，當作是一種似恩慈的使用。

臨床醫師並不能夠保證療效及安全，但是當病人沒有其它更適合的治療選擇的時候，或許是一個參考的藥物之一。

根據 J Clin Oncol. 2018 May 1;36(13):1291-1299.  

疾病控制率 34.3% 

疾病反應率 5.7%

常見的副作用包括

高血糖，腎臟問題，腹瀉，皮疹，低血細胞，肝臟問題，胰腺炎，嘔吐和脫髮。

劑量上 或許 250 - 200mg 每天較安全

We report a first-in-human study, to our knowledge, evaluating the

safety, MTD, and preliminary efficacy of single-agent alpelisib,

a potent and highly specific p110a inhibitor, in patients with

PIK3CA-altered tumors. Alpelisib demonstrated a favorable safety

profile up to the MTDs of 400 mg once daily and 150 mg twice

daily. At equivalent total daily doses (400 mg once daily and 200 mg

twice daily), the once-daily regimen was better tolerated. Overall,

single-agent alpelisib demonstrated a wide therapeutic window,

with significant pharmacodynamic effects and disease stabilization

at $ 180 mg once daily, and objective activity at $ 270 mg once

daily, both well below the MTD of 400 mg once daily. On the basis

of improved tolerability and similar efficacy compared with 400 mg

once daily, 300 mg once daily was selected as the dose in the phase

III trial of fulvestrantwith or without alpelisib (SOLAR-1; ClinicalTrials.

gov identifier: NCT02437318).

最後 能耐受約 80% 劑量 

以下是參考資料

J Clin Oncol. 2018 May 1;36(13):1291-1299.  

Phosphatidylinositol 3-Kinase α-Selective Inhibition With Alpelisib (BYL719) in PIK3CA-Altered Solid Tumors: Results From the First-in-Human Study.

Purpose

We report the first-in-human phase Ia study to our knowledge (ClinicalTrials.gov identifier:NCT01219699) identifying the maximum tolerated dose and assessing safety and preliminary efficacy of single-agent alpelisib (BYL719), an oral phosphatidylinositol 3-kinase a (PI3Ka)–selective inhibitor.

Patients and Methods

In the dose-escalation phase, patients with PIK3CA-altered advanced solid tumors received once daily or twice-daily oral alpelisib on a continuous schedule. In the dose-expansion phase, patients with PIK3CA-altered solid tumors and PIK3CA-wild-type, estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative breast cancer received alpelisib 400 mg once daily.

Results

One hundred thirty-four patients received treatment. Alpelisib maximum tolerated doses were established as 400 mg once daily and 150 mg twice daily. Nine patients (13.2%) in the dose-escalation phase had dose-limiting toxicities of hyperglycemia (n = 6), nausea (n = 2), and both hyperglycemia and hypophosphatemia (n = 1). Frequent all-grade, treatment-related adverse events included hyperglycemia (51.5%), nausea (50.0%), decreased appetite (41.8%), diarrhea (40.3%), and vomiting (31.3%). Alpelisib was rapidly absorbed; half-life was 7.6 hours at 400 mg once daily with minimal accumulation.

 Objective tumor responses were observed at doses $ 270 mg once daily; 

overall response rate was 6.0% (n = 8; one patient with endometrial cancer had a complete response, and seven patients with cervical, breast, endometrial, colon, and rectal cancers had partial responses). Stable disease was achieved in 70 (52.2%) patients and was maintained . 24 weeks in 13 (9.7%) patients; disease control rate (complete and partial responses and stable disease) was 58.2%. In patients with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative

breast cancer, median progression-free survival was 5.5 months. Frequently mutated genes ($ 10% tumors) included TP53 (51.3%), APC (23.7%), KRAS (22.4%), ARID1A (13.2%), and FBXW7 (10.5%).

Conclusion

Alpelisib demonstrated a tolerable safety profile and encouraging preliminary activity in patients

with PIK3CA-altered solid tumors, supporting the rationale for selective PI3Ka inhibition in combination with other agents for the treatment of PIK3CA-mutant tumors.

HWT@2020/4/16

今天在網路上看到一個狀態 有些所謂的社群媒體和社群團體 其實或許是被高度的 扭曲 很多時候 有些治療 是有些 人事物在後面 操作 因此 在這種社群團體裡面 多數人決 常常有時是錯誤的開始

 去看海洋世界 很多小魚 聚在一起 游泳 形成一個 魚球 希望藉此來嚇走 大的獵食者 但是卻不知也因此引來 大的獵食者 一網打盡 相是 人類 或 鯨魚 

團體的盲從現象 加上 無窮的希望 其實是很可怕的 在醫療的治療專業裡面 只有真實的資料統計經驗分享 才能夠 告訴你真正的答案也唯有 同時告知 好處跟壞處 才是一個 最好的做法 病例報告 常常是一個最不好的經驗分享方式 

HWT@ 2020/3/15

最近發現 次世代定序公司提供的報告參考資料

常跟 

臨床嚴重落差

(不是說對錯，或定序有錯，或技術有錯)，

需有經驗的醫師研究研判，

但這不被重視 (HWT @ 2020/3/15 )

HWT@2020/3/15

Randomised phase II trial of mFOLFOX6 plus bevacizumab

versus mFOLFOX6 plus cetuximab as first-line treatment for

colorectal liver metastasis (ATOM trial) 

British Journal of Cancer (2019) 121:222–229; \

背景：

採用 生物製劑 加上 化學療法 後再進行 大腸直腸肝轉移（CRLM）手術切除，可提高患者的切除率和生存率。

但是，尚無前瞻性研究將 比較 爾必得舒(爾必得舒) 或 癌思停( 癌思停) 併用化療之效果比較。

方法：ATOM研究是第一個比較 癌思停和爾必得舒治療 最初不可切除的 大腸直腸肝轉移 CRLM 的隨機試驗。

患者是以1：1的比例隨機分配以接收mFOLFOX6 加 癌思停或爾必得舒。

主要終點是無進展生存期（PFS）。

結果：2013年5月至2016年4月，共有122例患者入選。 PFS中位數為11.5個月（95％CI 9.2–13.3個月）癌思停組和爾必得舒組為14.8個月（95％CI 9.7-17.3個月）（危險比0.803； P = 0.33）。肝轉移數較少及較大尺寸的轉移灶效果對爾必得舒組中叫好。 癌思停和爾必得舒組中，回應率為68.4％，84.7％，切除率分別為56.1％和49.2％。

結論：

儘管對於 肝轉移數少及肝轉移尺寸大患者，爾必得舒的反應率比癌思停好，兩種生物製劑在肝切除和可接受的療效及安全性方面相似。為了達到最佳的PFS，生物製劑應根據患者情況選擇。

筆者建議: 

這文章是個人近年讀過最貼近臨床的文章。(分數不高但重要)

HWT@ 2020/3/9

Annals of Oncology 30: 259–265, 2019

比較對irinotecan oxalipaltin 無效後 ，

先使用癌瑞格(stivarga)（R-C臂）

或

爾必得舒(爾必得舒uximab) 較好?

背景：這項II期隨機試驗的目的是評估治療序列的有效性和安全性。

結果：一百零一例患者被隨機分組並進行療效分析。序貫治療成功率86％ 雙臂的病人。 R-C和C-R的中位存活分別為17.4和11.6個月（P=0.0293），危險比（HR）為0.61

無惡化存活期 1 (PFS1) 的HR為0.97（95％CI 0.61– 1.54）

無惡化存活期 2 (PFS2) 的HR為0.29（95％CI為0.17-0.50）。

結論：先使用癌瑞格(stivarga)後爾必得舒(爾必得舒uximab)的治療序列表明存活更長

順序。

建議: 這結果須審慎評估，本臨床試驗是提早結束。

#DATA

#順序治療失敗的時間（TTF）

#序貫治療的無進展生存期（PFS），治療1和2的無進展生存期（PFS2）

#R-C組序貫治療的中位TTF為7.4個月 C-R組6.1個月，HR為0.60（95％CI

0.39–0.92，P=0.017）。 

#PFS1中位數為2.4個月 R-C組 和 C-R組4.2個月（HR¼0.97，95％CI

0.62-1.54； P=0.91）

#PFS2 R-C 臂為5.2個月 和C-R臂 1.8個月（HR=0.29，95％CI 0.17–

0.50，P <0.0001）。

整個順序的中位PFS R-C組的治療時間為9.0個月，而R-C組的治療時間為7.1個月

C-R臂（HR¼0.55，95％CI 0.34-0.90，P=0.015）。