大腸直腸癌治療進展新知區

隨機III期研究肝動脈灌注化療與5-氟尿嘧啶(5-FU)和隨後的全身化療與單獨全身化療對於治療性切除肝轉移的結直腸癌患者（日本癌症多學科治療基金會32）。

目標：

這項隨機III期試驗比較了

(A)肝動脈灌注（HAI）化療與5-氟尿嘧啶（5-FU），其次是尿嘧啶/替加氟（UFT）和甲酰四氫葉酸（LV） 與

(B)UFT / LV單獨治療結直腸癌根治性肝轉移的患者（CRC）。

方法：

該研究旨在包括280名患者隨機接受HAI和5-FU，然後接受UFT / LV（A組）或單獨UFT / LV（B組）以評估HAI化療是否能改善無病生存（DFS） 。

結果：

44名患者隨機分組。實驗組的三年DFS相對較差，儘管這種差異無統計學意義（A組為43.5％，B組為58％;風險比[HR]，1.304; P = 0.534）。實驗組的3年總生存率也較差（A組為80.2％，B組為85.2％; HR為2.255; P = 0.192）。兩組之間3級或更高毒性的頻率沒有顯著差異。

結論：

儘管本研究在早期研究終止後受到小樣本量的限制，但我們的分析發現，與單獨使用UFT / LV相比，使用5-FU隨後UFT / LV的HAI並未改善CRC治愈性肝轉移患者的DFS。

臨床建議: 簡單說，經肝動脈化學藥物注射非標準治療。

HWT@2018/10/24

2018ESMO 基因導引精準藥物選擇很重要。

PD(L)1 免疫治療，在高度突變性大腸直腸癌扮演改變一場比賽結果的事。

三合一雞尾酒在BRAF V600E 突變的 微衛星穩定(MSS) 大腸直腸癌 (6.4%)提供 30% 反應率，但是控制期並沒有很長。

有些具有可起訴的(Actionable)標地的治療基因，治療後有顯著效果(像 Her-2 amplification)，但有些沒有預期中成效 (像 NTRK1 , MET amplification ) 研究對腫瘤環境更加強調。

HWT@2018/10/6

對於肺癌小細胞肺癌，免疫療法藥物最終帶來了改善的生存
二十多年來，首次採用治療方法可以改善晚期小細胞肺癌（SCLC）患者的生存時間。
在一項大型臨床試驗中，使用免疫治療藥物atezolizumab（Tecentriq）治療，結合標準化療方案，可提高患有這種高度侵襲性肺癌的患者的生存率。雖然生存率的提高幅度不大，但研究人員將積極的生存發現視為治療這種難治性癌症的重要進展。
試驗中稱為IMpower133的所有400名患者，由該藥物製造商Genentech資助，患有廣泛期疾病。研究中的患者被隨機分配到atezolizumab，一種免疫檢查點抑製劑，與標準化療（藥物卡鉑和依托泊苷）或化療和安慰劑相結合。
試驗中的患者最初接受了四個治療週期的atezolizumab和化療，稱為誘導治療，然後在此之後繼續接受atezolizumab或安慰劑，稱為維持治療。
atezolizumab組的患者總體壽命較長：中位數為12.3個月，而10.3個月。患者疾病開始進展所花費的時間也改善了大約一個月：中位數為5.2個月，而4.3個月。

HWT@2018/10/2

Capecitabine與S-1(TS-1)作為III期結直腸癌患者的輔助化療（JCOG0910）：開放標籤，非劣效性，隨機3期，多中心試驗。Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018 Jan;3(1):47-56
背景：
D3 / D2淋巴結清掃後單獨口服氟嘧啶(fluoropyrimidine)的輔助化療可改善III期結腸癌患者的無病生存率和總體生存率。在無病生存方面，輔助性S-1已被證明不劣於尿嘧啶和替加氟加亞葉酸鈣(UFUR)。該研究旨在證實S-1與卡培他濱(xeloda 截瘤達)作為III期結直腸癌患者的輔助治療的非劣效性。
方法：
這項研究是一項開放性，非劣效性，隨機，3期，多中心試驗，在56個日本中心進行，以評估S-1對卡培他濱(xeloda 截瘤達)作為輔助化療的非劣效性。符合條件的患者年齡為20-80歲，患有III期結腸直腸腺癌，患者被隨機分配（1：1）接受8個療程的卡培他濱（1250 mg / m2口服，每日兩次，第1-14天，每21天）或4個療程的S-1（40 mg / m2口服，每日兩次，每天1-28，每42天）。主要終點是無病生存率，危險比（HR）設定為1·24時的非劣效性邊界。
發現：
在2010年3月1日至2013年8月23日期間，1564名患者被隨機分配到卡培他濱(xeloda 截瘤達)（n = 782）或S-1（n = 782），所有患者均被納入療效分析;卡培他濱組有777名患者，S-1組有768名患者被納入安全性分析。在最終應計後的預先確定的第二次中期分析中，報告了535項所需事件中的258項（48％），數據和安全監測委員會建議提前公佈，因為與卡培他濱相比，S-1無法表現出非劣效性。 。中位隨訪時間為23.7個月（IQR 14·1-35·2），卡培他濱組3年無病生存率為82.0％（95％CI 78·5-85·0） S-1組為77·9％（74·1-81·1）（HR 1·23,99·05％CI 0·89-1·70;單側非劣性= 0·46） 。卡培他濱組最常見的3級或更高級不良事件是手足皮膚反應（777例患者中有123例[16％]），而S-1組則是腹瀉（768例患者中有64例[8％]）和中性粒細胞減少症（61 [8％]）。每組中有一例（<1％）治療相關死亡。

解釋：
(xeloda 截瘤達)仍然是日本III期結直腸癌的標準治療方法之一;

臨床建議:  不建議使用S-1(TS-1)。

 

HWT@20180918
最近的研究分析了闌尾癌的分子特徵，闌尾癌的分子特徵似乎與結腸癌症不一樣。新的研究證實，闌尾癌“與結腸癌”非常不同，“該研究的領導者之一是加州大學聖地亞哥分校（UCSD）的博士後研究員John Paul Shen說。Shen博士及其同事報告，與早期研究中分析的結直腸癌和胰腺癌相比，重要癌症基因突變的頻率在闌尾癌中明顯不同。 例如，TP53和APC基因在闌尾癌中突變的可能性遠遠低於結直腸癌。闌尾癌的亞型（由其外觀或組織病理學定義）所擁有的突變頻率也不同。 例如，KRAS基因突變在腺癌(始於闌尾內層)中很常見，但在稱為杯狀細胞類癌的亞型中則更少見。

突變基因狀態與預後相關
其中一個最引人注目的發現是，與腫瘤有TP53基因突變的患者相比，腫瘤在GNAS基因突變的患者的預後不同。
在一組76名接受過治療的患者中，那些有GNAS突變的患者在確診後的預期壽命為10年(PS: HWT@以前覺得好像有兩種人)，而TP53突變患者的預期壽命為3年。 腫瘤既沒有突變的患者的預期壽命為6年。
此外，在快速生長和擴散的腫瘤（高級別腫瘤）中幾乎從未發現GNAS突變。 作者指出，這一發現表明，具有GNAS突變的低度惡性腫瘤不會發展成高級別腫瘤。 相比之下，無論腫瘤分級如何，TP53突變都與較差的結果相關。

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HWT@20180904

FDA已批准BRAF抑製劑 encorafenib（Braftovi），MEK抑製劑 binimetinib（Mektovi）和 EGFR抑製劑 西妥昔單抗(爾必得舒)（Erbitux）聯合用於治療 BRAF V600E突變型 轉移性結直腸癌患者在轉移性處方中對1或2個先前治療失敗之後。

FDA根據正在進行的隨機3期 BEACON CRC試驗的數據:
30例轉移性結直腸癌患者接受了encorafenib加binimetinib和西妥昔單抗。 29名患者患有BRAF V600E突變腫瘤。結果顯示完全成熟的整體存活 (Overall Survival) 數據為12.6個月。在分析時尚未達到中位整體存活。
中位無惡化存活期  Progression Free Survival PFS 為8個月（95％CI，5.6-9.3）。研究人員觀察到總體反應率為 overall response rate 48％（n = 17），1年存活率 62％。
三聯體組合似乎副作用耐受良好。最常見的3級或4級不良事件包括疲勞（13％），貧血（10％），血肌酸激酶增加（10％）和天冬氨酸氨基轉移酶增加 (肝功能)（10％）。

HWT@20180813 編譯自NCI

2018年7月10日，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了兩種免疫藥物 -  ipilimumab（Yervoy）和nivolumab（Opdivo）的組合，用於治療一些先前接受過標準化療藥物治療的"高微衛星不穩定"轉移性結直腸癌患者。(12歲及以上的患者，其腫瘤具有細胞修復受損DNA的兩種遺傳缺陷特徵之一：錯配修復缺陷（dMMR）或高度微衛星不穩定性（MSI-H）特性。)

具有這些遺傳特徵的腫瘤往往具有高的DNA突變率。這些突變中的一些可能導致許多異常新抗原的產生，這些抗原可被免疫細胞辨識從而殺死腫瘤。
研究人員發現，一些免疫檢查點抑製劑對具有MSI-H或dMMR特性腫瘤患者有效
2017年，FDA批准了檢查點抑製劑 pembrolizumab（Keytruda）用於治療MSI-H或dMMR腫瘤，無論癌症是何種來源。這是FDA首次批准僅基於腫瘤中遺傳特徵的存在的藥物治療。該批准是精準醫學的一個進步。
幾個月後，FDA批准nivolumab用於化療後進展的MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌患者。
CheckMate-142研究
新的FDA批准是基於CheckMate-142研究的結果，該研究由ipilimumab和nivolumab的製造商Bristol-Myers Squibb (BMS)資助。
該臨床試驗正在單獨測試nivolumab，並與其他抗癌藥物（包括ipilimumab）聯合檢測dMMR或MSI-H轉移性結直腸癌患者，這些患者已經對氟嘧啶5FU和含奧沙利鉑OXALIPLATIN的化療或氟嘧啶和含伊立替康IRINOTECAN的化療治療有抗藥性無效。
在接受聯合免疫治療的試驗的82名患者中，3名完全反應，35名有部分反應，總反應率為46％。據FDA稱，此外，89％的有反應的病人持續了6個月或更長的治療時間。
FDA聲明指出，僅接受nivolumab治療的58名患者的組中的總體反應率為28％，67％的反應者的反應持續6個月或更長時間。
接受ipilimumab和nivolumab治療的患者最常見的副作用包括疲勞，腹瀉，發燒，肌肉骨骼疼痛和腹痛。

研究人員在今年早些時候的CheckMate-142研究報告中寫道，聯合免疫療法具有“可控制的安全性”。
比較評估之前患者的各種治療方案
儘管CheckMate-142在相同的患者群體中沒有包括測試pembrolizumab的組別，但Gulley博士指出兩者的反應率相似（組合為46％，單獨使用pembrolizumab為40％） - 並且高於單獨的nivolumab （28％）。
“這種聯合的複方免疫治療對病友來說是一個重要的選擇，”他說，並指出作為單一藥物的pembrolizumab可能比雙藥聯合用藥具有更少的副作用。
“我們不知道是否有患者會對nivolumab和ipilimumab做出反應而不會對pembrolizumab有反應，反之亦然，需要進行前瞻性研究，以確定對阻斷蛋白PD-1的檢查點抑製劑如pembrolizumab沒有反應的dMMR或MSI-H轉移性結直腸癌患者是否會對檢查點的添加做出反應像ipilimumab這樣的抑製劑(CTLA-4)

HWT@20180813

編譯自NCI

2018年7月10日，美國食品和藥物管理局（FDA）批准了兩種免疫藥物 - ipilimumab（Yervoy）和nivolumab（Opdivo）的組合，用於治療一些先前接受過標準化療藥物治療的"高微衛星不穩定"轉移性結直腸癌患者。(12歲及以上的患者，其腫瘤具有細胞修復受損DNA的兩種遺傳缺陷特徵之一：錯配修復缺陷（dMMR）或高度微衛星不穩定性（MSI-H）特性。) 具有這些遺傳特徵的腫瘤往往具有高的DNA突變率。

這些突變中的一些可能導致許多異常新抗原的產生，這些抗原可被免疫細胞辨識從而殺死腫瘤。

研究人員發現，一些免疫檢查點抑製劑對具有MSI-H或dMMR特性腫瘤患者有效 2017年，FDA批准了檢查點抑製劑 pembrolizumab（Keytruda）用於治療MSI-H或dMMR腫瘤，無論癌症是何種來源。這是FDA首次批准僅基於腫瘤中遺傳特徵的存在的藥物治療。該批准是精準醫學的一個進步。 幾個月後，FDA批准nivolumab用於化療後進展的MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌患者。

CheckMate-142研究 新的FDA批准是基於CheckMate-142研究的結果，該研究由ipilimumab和nivolumab的製造商Bristol-Myers Squibb (BMS)資助。 該臨床試驗正在單獨測試nivolumab，並與其他抗癌藥物（包括ipilimumab）聯合檢測dMMR或MSI-H轉移性結直腸癌患者，這些患者已經對氟嘧啶5FU和含奧沙利鉑OXALIPLATIN的化療或氟嘧啶和含伊立替康IRINOTECAN的化療治療有抗藥性無效。 在接受聯合免疫治療的試驗的82名患者中，3名完全反應，35名有部分反應，總反應率為46％。據FDA稱，此外，89％的有反應的病人持續了6個月或更長的治療時間。 FDA聲明指出，僅接受nivolumab治療的58名患者的組中的總體反應率為28％，67％的反應者的反應持續6個月或更長時間。 接受ipilimumab和nivolumab治療的患者最常見的副作用包括疲勞，腹瀉，發燒，肌肉骨骼疼痛和腹痛。

研究人員在今年早些時候的CheckMate-142研究報告中寫道，聯合免疫療法具有“可控制的安全性”。

比較評估之前患者的各種治療方案

儘管CheckMate-142在相同的患者群體中沒有包括測試pembrolizumab的組別，但Gulley博士指出兩者的反應率相似（組合為46％，單獨使用pembrolizumab為40％） - 並且高於單獨的nivolumab （28％）。 “這種聯合的複方免疫治療對病友來說是一個重要的選擇，”他說，並指出作為單一藥物的pembrolizumab可能比雙藥聯合用藥具有更少的副作用。 “我們不知道是否有患者會對nivolumab和ipilimumab做出反應而不會對pembrolizumab有反應，反之亦然，需要進行前瞻性研究，以確定對阻斷蛋白PD-1的檢查點抑製劑如pembrolizumab沒有反應的dMMR或MSI-H轉移性結直腸癌患者是否會對檢查點的添加做出反應像ipilimumab這樣的抑製劑(CTLA-4)

HWT@2018/7/9

2018/6 ASCO HIPEC 隨機 第III期臨床試驗

高溫腹腔化療灌洗術（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy，HIPEC）在一開始以腹膜轉移病兆為主(單獨)的轉移性結直腸癌患者角色。

一項隨機 第III期臨床試驗顯示，患有晚期結直腸癌的人，可能不一定需要在手術期間考慮高溫腹腔化療灌洗術（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy，HIPEC）。手術期間接受HIPEC的腹部轉移患者與單獨接受手術的患者之間的生存率沒有差異。

HIPEC的長期副作用更為常見。

這項研究，由Quenet等人在2018年ASCO年會（摘要LBA3503）上發表。 大約8-20％的轉移性結直腸癌患者發生腹膜轉移病兆時。當可以巨觀去除腫瘤時，可以考慮HIPEC。 HIPEC手術可能可延長生存期（與全身治療相比）。“當這種方法在15年前推出時，它是患者腹部轉移性腫瘤的第一個可能有效治療方法，因此隨後進行了隨機 第III期臨床試驗。

PRODIGE 7 試驗: 納入了265名患有(1)第IV期結直腸癌且(2)患有腹膜癌病並且身體其他部位無轉移且(3)腹膜癌指數 peritoneal cancer index (PCI) ≤25的患者 。 患者被隨機分配接受手術加HIPEC（奧沙利鉑加熱至43°C）或單獨手術。大多數（96％）患者在手術前，手術後或兩者都接受了全身化療。全身治療的類型留給醫生選擇。 在64個月的中位追蹤時，非HIPEC組的中位總生存期為41.2個月，而HIPEC組為41.7個月 - 兩組之間的差異無統計學意義。

兩組間無復發生存率相似：非HIPEC組中位數為11.1個月，HIPEC組為13.1個月。{HWT@說真的，化療有效，也是差不多} 兩組患者術後30天的總死亡率為1.5％，前30天的副作用率無差異。然而，在60天時，HIPEC組的併發症發生率幾乎是非HIPEC組的兩倍（24.1％對13.6％）。

未來: 需要更多的臨床研究來確定是否有患者仍然可以通過手術接受HIPEC得到好處。該研究的次分析表明，HIPEC可能對"中期腹膜癌指數患者有益"，但數量太小而無法確定。腹膜癌指數低的人可能會放棄HIPEC，而高指數的人可能無法從手術或HIPEC中獲益。同時，其他類型的化療可能比奧沙利鉑更有效，奧沙利鉑是本研究中HIPEC中使用的化療類型。 建議 使用高溫腹腔化療灌洗術（Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy，HIPEC）治療單獨腹膜轉移的結直腸病患需慎選。

 

HWT@2018/7/20

可能新藥 CEA-TCB:

CEA-TCB同時結合表達CEA的腫瘤細胞和表達CD3的T細胞，將T細胞快速交聯到腫瘤細胞，這種交聯導致CD3下游信號傳導途徑的激活，激活T細胞導致釋放結合腫瘤細胞並導致腫瘤溶解的細胞毒性顆粒，腫瘤溶解導致T細胞的進一步活化和細胞因子的釋放，在CEA-TCB介導的腫瘤裂解之後，T細胞經歷增殖並且保持活化的表型

HWT@2018/7/9

臨床試驗:IMblaze370( 研究失敗 )

研究將363例患者轉移性大腸直腸癌以2：1：1的比例隨機分配至atezolizumab加cobimetinib（n = 183），atezolizumab單獨（n = 90）或單藥regorafenib（n = 90）。 大多數患者的微衛星穩定（MSS; 89％至93％）。 在IMblaze370 III期研究中，PD-L1抑製劑atezolizumab與MEK抑製劑cobimetinib聯合應用的中位OS為8.9個月（95％CI，7.00-10.61），而多激酶抑製劑regorafenib為8.5個月（HR，1.00; 95％CI，0.73-1.38; P = .9871）。 對於atezolizumab單藥治療，中位OS為7.1個月（95％CI，6.05-10.05），與regorafenib相比風險比為1.19（95％CI，0.83-1.71; P = .3360）。