精準醫療(次世代定序”(NGS))有用嗎?

以下言論，僅供參考。 HWT @ 2024/11/9 crc.uptocare.com

# 癌症(腫瘤):

是目前，全世界共同最熱門議題 (或獲利題材?)。

舉東方以及西方例子來說，就像 秦始皇也想要長生不老，派出方士 徐福尋仙藥，結果被詐騙，賠錢又賠人，在西方，煉金術起源，某方面，也是為了尋求治療藥物，結果常常搞到服用太多重金屬，死得更快)。但是，西醫藥，實事求是，也成就目前西醫藥的效果越來越好，關鍵在於: 實事求是，有多少，講多少，不誇大。

一言以蔽之: 據實以告，實事求是。世界不是黑白。

癌症相關的治療，在這5-8年內，進步迅速，造福了很多癌症病患(但是，不實廣告也越來越多，加上有 ”關芳” 護航，慢慢真假難辨，雌雄不分)。

除了醫藥物發展外，”基因”檢測技術，也是突飛猛進，其中，跟人類基因定序相關的發展，更是神速，藥物發展協同基因檢驗檢測技術的攜手合作，也直接促成精準醫療的肇始形成。

# 精準醫療(基因檢測)是什麼? 有用嗎?

想要了解，精準醫療(基因檢測)是什麼?有用嗎? 就要先了解癌症藥物治療發展史。

癌症藥物治療發展史目前，大概可以分為三個時期:

第一個時期，是所謂的傳統的”化學”治療時期 ，通常殺腫瘤細胞相對多於正常細胞，(例如，Oxaliplatin, Irinotecan, 5FU, Xeloda, Lonsurf (朗斯弗) 治療大腸直腸癌 )；

第二個時期，進入所謂的”標靶”治療時期，針對細胞特定路徑阻斷， (例如，Imatinib 治療慢性骨髓性白血病, 維必施 Vectibix (Panitumumab)，爾必得舒 Cetuximab，癌思停 Avastin (Bevacizumab)，迫癌癒 Encorafenib (Braftovi), 洛滿舒膜Sotorasib (LUMAKRAS), 肺倍恩 Amivantamab Rybrevant , stivarga治療大腸直腸癌 )；

第三個時期，最後，才是目前，最新的免疫”相關”治療時期，也是目前常有爭議的地方， (例如，Pembrolizumab(吉舒達)，Ipilimumab (益伏) and Nivolumab (保疾伏) 治療 MSIH (微衛星不穩定性高)的大腸直腸癌， 細胞免疫療法 CAR-T (有些淪為 ”徐福” ))。

以前，第一個時期(傳統的化學治療)，大多數醫療治療，是為「平均患者」設計的，即一種適合所有人的方法，可能對某些患者有效，但對其他患者則無效。試驗會回報所謂的反應率多少? 也就是說大概有多少比例患者有效。以大腸直腸癌為例子，像irinotecan, oxaliplatin, 5-FU，就是傳統所謂第一個時期，是所謂的傳統的化學治療。

其中，就在進入，所謂第二個時期的標靶治療的同時，也開啟了所謂”精準醫療”的概念，(以大腸直腸癌為例，RAS 基因的突變，是對表皮生長因子受體抑制劑 (Cetuximab, Panitumumab) 的抗藥預測因子 )。簡單說，開始可以用”基因變異/突變”結果來預測藥物效果。

第二個時期的早期，認為我們，可以做到所謂的”個人化”醫療(藥物完全個人化)，但是由於醫療技術的限制(包括成本)，目前大概只能做到所謂的，精準醫療(根據基因變異/突變結果，把病患分成”數類”族群，每個族群，有其相對適合藥物)。

精準醫療（或稱為「個性化醫療」）是一種相對新的方法，根據個體的基因變異差異，來量身定制疾病的治療藥物。

精準醫療的目標，是將適當的 ”藥物治療”，送到適當的 ”病患族群”。

使病患，得到最大的治療效果及最小的不良反應，目前精準醫療的進步，已經促成了強大的發現。例如，假設病患有 BRAF V600E 基因的突變，目前，已經有新藥 迫癌癒 (Encorafenib Braftovi) 可以用於治療病患，而且效果顯著。

但是，這些所謂的精準醫療，其實最重要的基礎以及前提，就是需要基因的定序檢測，在以前，基因的定序檢測 (第一代，使用桑格法定序 (Sanger method))，都只能對基因的少數熱點定序檢測，除了檢測費用相對昂貴外，更重要的缺點是，需要時間，在臨床上，不可行。早期，光把一個人的基因全部定序，要花費數年的時間，所以，後期(就像工業革命)，有人發明新的定序方式(主要是縮短時間)，相對於第一代的定序技術，它是第二代 (下一代)，因此，就簡稱為: “次世代定序”(NGS Next Generation Sequencing) 或 “二代定序”（Second Generation Sequencing）。

這兩種定序的方式，有什麼不同呢?

第一代，就像海關，只開5到門通關，如果旅客太多，效率很差，就同時開1000道門加上自動查驗通關系統(e-Gate)通關，自然，就會縮短時間，但是成本上升(所以 次世代定序 通常較貴)。

舉一個簡單通俗的例子來比擬，第一代的定序技術，就像電腦的CPU (中央處理單元 Central Processing Unit)；第二代的定序技術，就像電腦的GPU (圖形處理器 Graphics Processing Unit 也較貴)，有GPU，才讓人工智慧有可能廣泛運作，相同的，因為有次世代基因定序，才讓精準醫療，有辦法真正在臨床上運作使用，次世代測序檢測能夠快速識別或「測序」人類基因組的大量片段，這對精準醫療的臨床應用是一項重要進展。

# 次世代基因定序有用嗎?

在解釋所謂的: 次世代基因定序能對我們治療癌症的幫忙之前，首先最重要的是，我們要先知道其限制:

這些所謂的”次世代基因定序”，並不是萬能的，它的確可以幫助我們更精準的治療病患，但卻不是所謂的個人化醫療。

舉一個最容易理解的概念，我們目前臨床上使用的次世代基因定序，頂多定序500個上下所謂的基因數，但是，一個人就有超過2萬個基因數，因此，如果想找出治療個人規則差異，可能需要，數十到百萬病患資料，目前技術，可能還沒有辦法達到這個標準，或許將來可以。 在這裡，再度強調: 我們講的是”精準”醫療而不是個人醫療。

但是，就像 世界不是黑跟白，一個技術的好壞，不能用黑跟白來形容，因此在臨床上，次世代基因定序，的確是一個很重要的治療病患的技術及檢驗，其本身沒有好壞之分，最重要的是，臨床醫生安排這樣檢驗前，是否清楚解釋它的幫忙到底有多少? (這也應該是判讀一家醫療機構，優良或劣根，重要標準之一，絕對不是”醫療評鑑”或廣告，或很多嶄新，昂貴，微創技術)。

舉一個最近的很重要的大腸直腸癌臨床試驗來說，使用 傳統的危險因子來決定病人是否接受輔助性化學治療跟使用新的 ”液態切片-次世代基因定序”方式，來決定病人是否接受輔助性化學治療，最後對病人的存活，是沒有影響的；但是，使用新的次世代定序，可以減少接觸傳統化學治療的比例。但實務上，這需病患自費數十萬的費用，所以最重要的是解釋清楚，而不是這一個技術的好壞。

# 常見次世代定序的檢驗應用有幾類?

臨床上，目前我們最常做的兩類的次世代定序的檢驗應用，可以簡單根據標本來源，分為:

1). 使用腫瘤，原發或轉移部位的標本，進行次世代基因定序。

2.) 使用血液中，游離癌組織DNA(ctDNA)，即”液態切片”，進行次世代基因定序。

這兩種方式，各有優缺點，有不同的臨床適用用途，在這邊沒辦法全面性的描述。

簡單來說，使用原發腫瘤的標本，或許可以知道原發腫瘤及其微環境的相關較完全基因資訊，是比較全面性的，但是相對， 比較沒有辦法知道後續癌症治療過後的改變的狀態， 加上要再進行所謂的，第二次標本獲取，在臨床上有其困難度。

因此，後期，才有所謂的”液態切片”進行次世代基因定序，液態切片的優點，是”即時性” (因為是從”血液中”，獲取標本，相對沒有什麼困難性)，但是，缺點是，並不能全面代表原始腫瘤真正的狀況。

這兩種檢驗，並沒有對錯之分，真正的講法，應該是說，在適當的時間，選擇適當檢驗，才能得到最好的幫忙。

目前，有人使用所謂的液態切片，來偵測所謂的微量癌症細胞殘存狀態分析，來決定要不要進行更多的治療，但是，這個必須每個癌症都有不同的解釋及判讀，很多應用，還是要更多”臨床試驗”來完善其使用角色。

另外，更重要的事，基因檢測有時，會有所謂的建議的 ”跨癌別 (Tumour Agnostic)” 治療藥物，但是，這種跨癌別藥物治療，在台灣，藥物通常是不給付的，大多是是需要自費使用。這些藥物使用，常常多數，是來自於臨床上一些，早期的臨床經驗，做推測，因此，常常需要試了，才知道有沒有療效，還是要再度強調，這些治療大部分都是根據小型的臨床的經驗推論，絕對沒有辦法跟病人保證一定的療效 。(因此，在比較正規廠商的報告裡面，一般都會寫非常詳細，這些建議，是來自於你的癌症的建議，還是來自跨癌症的建議)。

#常見大腸直腸癌重要的基因檢測

接著，我們介紹，大腸直腸癌相關重要的基因檢測，以及潛在次世代基因定序的使用原則，目前為止，大腸直腸癌，在目前臨床上，常常需要檢測的基因包括如下(常常是跟健保有給付的藥物相關基因為主):

RAS，BRAF, MMR (MSI-H) 以及另外 HER2 amplification (可考慮使用免疫染色先行測試)。簡介如下:

RAS 基因，解釋：RAS基因家族是一組編碼RAS蛋白的基因（例如KRAS、HRAS、NRAS），RAS基因的突變常與癌症的形成有關，因為突變會導致細胞異常生長並引發腫瘤形成 。

臨床應用，如果突變，對表皮生長因子受體抑制劑 (Cetuximab, Panitumumab) 有抗藥性。但如果是 G12C 突變，反而有新藥，洛滿舒膜 Sotorasib 可以考慮使用。

BRAF 基因，解釋：BRAF是一種原癌基因，編碼B-Raf蛋白激酶，該激酶在細胞信號傳遞和調控細胞增長方面具有重要作用。

臨床應用，BRAF基因突變（例如 V600 突變）常見於 黑色素瘤、大腸癌等多種癌症中，是精準治療的重要靶點 (目前，已經有新藥 (迫癌癒 Encorafenib) 可以用於治療病患，而且效果顯著)。另外，這突變也會對表皮生長因子受體抑制劑 (Cetuximab, Panitumumab) 有抗藥性。

MMR (MSI-H) 中文名稱：錯配修復（MMR）/ 高微衛星不穩定性（MSI-H），解釋：MMR（Mismatch Repair，錯配修復）系統是細胞修復DNA錯誤的機制。當MMR功能缺陷時，會導致微衛星不穩定（MSI），特別是「微衛星不穩定性高」（MSI-H）。MSI-H常見於結直腸癌，MSI-H狀態的腫瘤對免疫藥物療法( (Pembrolizumab(吉舒達)，Ipilimumab (益伏) and Nivolumab (保疾伏) )。反應較良好。

HER2 中文名稱：人類表皮生長因子受體2（HER2），解釋：HER2是一種生長因子受體，過度表達或基因擴增與乳腺癌等癌症的侵襲性增長有關。HER2 基因擴增(Amplification)陽性的腫瘤患者可受益於靶向HER2的藥物治療(目前用於大腸直腸癌需自費)。

另外，

NTRK fusion 中文名稱：NTRK基因融合，解釋：NTRK基因融合是指 NTRK基因（NTRK1、NTRK2、NTRK3）與其他基因異常融合在一起，形成一種癌症相關的融合基因。這種融合會導致異常的TRK融合蛋白質過度活化，進而促進腫瘤的生長和擴散。 但是必須使用次世代定序，才能診斷。在大腸直腸癌的發生率，可能 <1%。目前有新藥可以使用，但檢驗需次世代基因的定序或FISH(螢光原位雜交fluorescent in situ hybridization)。

# 如何決定是否接受次世代基因的定序及選擇哪時候進行?

通常，我們在決定，是否進行次世代基因的定序的時候，我們可以從兩個切入點，來做考量:

<1> ”預後”因子的評估:
也就是說，我們進行了這個昂貴的自費項目，只能告訴我們，預後好不好? 但是對藥物治療，並沒有幫忙，因此這類情況下，進行檢測，是比較沒有實際效益。 當然，隨著治療進步，如果事先知道原先治療效果不好，是否可以做不同的治療選擇，這是值得討論的，因此，這只是相對的較差適應症。

<2> “預測”因子的評估

因此目前實務上常見用途舉例如下:

= 預測對現行的藥物，進行所謂的精準醫療，也就是選擇適當藥物給適當的病患族群。

=預測及指引，是不是可以進行某些治療策略，譬如持續性或停止化學治療(微量癌細胞殘存偵測)，是否選擇開刀?

= 當對標準的藥物治療，都沒有效果時候，可不可以外插推論，是否使用其他的癌症用藥，得到潛在性的治療效果(不定腫瘤類型（tumor-agnostic indication）的抗癌標靶藥物 或跨癌別藥物治療)。

這些考慮，不論是上面的哪一種，有其風險及其限制，一般需個別而論，因此選擇專業的癌症領域的專家醫生，就很重要，隔癌如隔山(沒有什麼醫生是萬萬能的)，就不在這邊描述，請自行請教各自的醫生。總之，我們在評估進行這樣的自費檢查項目時，有一個簡單的原則， 那就是希望我們能夠使用次世代基因定序，來預測，是否有”有效”藥物使用，而不是單純預測病患預後的好不好。 也就是，要把錢花在刀口上，好的臨床醫師，應該也是會跟你解釋它的機率問題，也就是這些檢查都不是萬用，但是有其潛在的用途，完全根據您個人的選擇來做決定。

當你對上述這些敘述，都有些了解之後，你就很容易選擇時間點了。

早一點，有時候，並沒有絕對幫忙 (因為藥物有限)，譬如說，在大腸直腸癌，常用檢測一般醫院，簡單的都有做了(項目 70-90%)，但是早點做，的確可以獲得更多的資訊，或許做更精準的預測以及藥物選擇，但是絕對不是一定。

晚點做，或許一樣的價錢，將來可以更做更多的基因，可以預測更多的藥物，但是很難說。所以臨床上，有時候大規模檢測，會在比較後期才做。因為，目前以它的性價比，可能還不到一開始就需要做。

至於液態切片，更是昂貴的檢查，有沒有需要做，要做多少次，目前都還在臨床試驗中，只能說，液態切片或許目前還不是一個決定真正治療的重要檢測項目。但是將來或許， 很重要，它改變並不是單純藥物的選擇，而是你的”治療策略”的改變。

# 後記

在筆者個人的經驗中， 有一件事，還是要提醒各位，並不是所有的次世代基因定序，都是同樣的優良。即使是使用”同一台機器”，不同的單位，不同操作師，不同的過程，常常會導致不同結局。

加上目前，這種次世代基因定序的認證，似乎沒有辦法有真正的認證:

建議各位病患，在選擇次世代基因定序檢測的時候，還是要選擇

好的機構

好的項目

好的醫生

來進行，才能得到最精準的檢查效果。

# 總而言之，

次世代基因定序，已經是目前一種主流的技術，但是在每一個癌症，有其不同的適用的方式及原則，需個別而論，也因為這種技術，也讓精準醫療，越來越精準，也希望讓我們的病患，都能夠得到適當的藥物治療。最好的時間點及項目，還是跟你的臨床醫師，詳細的討論，才能得到最好的選擇。

台北榮總 鄧豪偉醫師 https://crc.uptocare.com/ 2024/11/7