大腸直腸癌基因檢測最新進展:

～大腸直腸癌即時照護網  http://crc.uptocare.com HWT @ 2020/7/17～

隨著科技的進步以及科學家對基因的了解越來越多，人類基因檢測的項目以及發展日新月異，因此，市面上出現了很多基因檢測的公司，這些公司其實有時候常常誇大了基因檢測的效果（市面上常常講的基因檢測其實就是所謂的次世代基因定序檢測的商業應用）。

基因檢測不是萬能，但是沒有基因檢測，在現今的癌症治療，卻是萬萬不能。

因此本文章將深入淺出地介紹: 目前基因檢測的一些現況以及檢測出來之後能夠對病患的幫忙的真實性，來提供病患家人決定是否進行基因檢測的參考。

＃什麼叫做基因檢測:

在市場上，科技公司最喜歡說的就是基因檢測能夠幫助病患做更好的治療決策，但是魔鬼就存在細節裡 (即使是醫生，也沒辦法完全了解人類所有基因功能以及對臨床的影響，以及對藥物效果的影響，這些常常都需要臨床試驗的驗證)。

簡單來說，人體內估計約　20000到25000個基因，如果能夠對全部的基因做定序，當然是一個最好的方式，但是因為考量商業成本，事實上，是沒辦法做得到的(一分錢一分貨)。另外還有一個非常重要的臨床考量，是或許我們可以找到有臨床意義的突變基因，但是臨床上，如果沒有可以使用的藥物治療，即使找出來，事實上，對病患的幫忙就沒有那麼的大（看得到吃不到）。

因此在多重考量之下，在現階段大部分的生技公司，會把"有藥物治療"的基因(druggable gene)以及可能對病情影響比較大的基因(遺傳諮詢)，優先選入作為基因檢測的名單，因此，人類有約20000到25000個基因，最後被列入基因檢測的名單裡面，只有約四到五百個基因，光是這一個選擇的過程，其實就可以知道基因檢測並不是萬能的。

但是，倒過來說，目前有些藥物開始被證明在某些基因突變的狀況之下，是沒有效的。因此對於必要的基因，還是要做基因檢測，因為明明知道沒有效的藥物，還是使用，對病人是沒有幫忙的。

另外還有一件非常重要的事情也就是所謂的藥物外推使用。

簡單來說: 

舉一個最有名的例子，在黑色素瘤以及大腸直腸癌都有所謂的　BRAF基因突變，對這個基因突變的藥物（BRAF基因突變抑制劑），如果單獨使用在BRAF基因突變的黑色素瘤，有一定的效果；但是在BRAF基因突變的大腸直腸癌單獨使用卻是幾乎沒有效果，這個就是所謂的＂藥物外推使用＂的最有名的反向案例　(當然也有正向案例 例如　HER2變異)，因為我們的基因檢測，是把所謂各大癌症熱點突變基因(可治療或常見重要的基因變異突變)放在一起做檢查，因此假設，我們在大腸直腸癌發現一些其他癌症有問題基因有也問題（突變），那臨床上，大家第一個反射動作，一定會說: 有一個藥物可以治療這個基因突變造成的疾病(非大腸直腸癌)，那我們可不可以把這藥物拿過來治療大腸直腸癌。理論上是對的，但是後來的臨床試驗，常常證實這種推論，不一定是對的。因此對基因檢測的結果，簡單來說，還是要分癌症種類去做解釋，大腸直腸癌就是大腸直腸癌，必須優先從大腸直腸癌的臨床試驗的結果，來解釋基因結果。但是如果真的沒有更好的藥物可以治療了。這種所謂的藥物外推，也可以當作一種參考但是就是參考，需要臨床醫師非常有經驗的考慮之下才能做出最好的選擇 (目前在這一塊，其實幾乎都是缺乏因為大部分的商業市場不會把這種真正的基因臨床解釋，列入考慮，因為太過複雜能夠實務解釋的人有限)。 了解了這些基因檢測的前提之後，下面我們會簡單介紹基因檢測的最簡單的選擇想法，至於是否進行基因檢測還是決定於病患及家人的最後決定。 

＃<圖一>　基因檢測的大致分類：

進行基因檢測的第一件事情，最重要的是要確定做的本益比，也就是說做了這一個基因檢測，對病患的幫忙，是屬於哪一種層面，通常在筆者自己的分類裡面分為3種: 

1. 預測因子: 提供是否有有效藥物的基因變異。

2. 預後因子: 提供病患生命長短的預測（預測與預後因子常常都是一個事物的兩面，兩者常常互相影響）。

3. 潛在因子: 如果對於標準的藥物治療沒有效了，提供可能可以治療藥物的選擇資訊。

第一種，也就是所謂的預測因子: 也就是說可以預測病患是否可以使用某些藥物，這種也是最重要的檢測項目，在解釋這些項目之前，還是要跟各位病患再度提醒，除了基因檢測另外，有兩個所謂的臨床特徵影響更大，而且不需要使用金錢的，第一個就是體力，體力不好有時候治療一定有風險，第二個是大腸直腸癌的位置，目前可以分為右邊大腸跟左邊大腸及直腸癌。

右邊的大腸癌，一般抗藥性比較高，病人的預後比較不好，但是倒過來說，有些病患是屬於微衛星不穩定高的，反而對於免疫藥物的治療有很大的機會有效果；

反過來說，左邊的大腸癌，常常對藥物治療效果很好(尤其抗表皮生長因子受體抑制劑antiEGFR)，因此他的預後也很好，有時候甚至是右邊大腸癌的1.5到2倍的存活期（生命），但是倒過來說，似乎比較少有病患是屬於微衛星不穩定高的狀態。另外對於直腸癌目前得要更審慎的評估。

目前其它因子還包括　RAS BRAF NTRK HER2 ，像是如果有 RAS BRAF突變，對於抗表皮生長因子受體的抑制劑，常常是沒有效的。另外　BRAF突變，　NTRK變異，HER2變異，目前已經有藥物使用，但是健保局目前並沒有辦法給付。

第二種，預後因子，也就是說做了檢測，可以告訴你好不好，但是或許沒有可以治療的藥物，比如右大腸預後比較不好，但是我們並沒有辦法有更多的藥去治療。

第三種，是所謂的潛能因子(潛在因子)。比如，有的人喜歡說看PD-L1 來看能不能使用免疫藥物，但是這個不一定是對的。另外現在常常，生技公司講的次世代基因定序，就是類似這種潛在因子，也就是說，他可能可以提供治療的選項，但是目前並沒有直接的臨床試驗來告訴你是不是真的一定有效（例如腫瘤突變量高的癌症，或許對免疫藥物的治療可能有效。）。

因此簡單來說，就是所謂的藥物外推使用，這種的使用，常常需要有經驗的臨床醫師進行評估而不是只是看＂基因報告＂。因為基因報告常常沒辦法有這樣的資訊，另外我們常常講的基因突變量其實就是來自於這些基因的數學運算結果。它的推論是說:有些"微衛星穩定的病患他的基因突變量高"或許，還是有可能對免疫藥物治療有效。

＃簡單的流程圖如下。

目前，以台灣的現況來說，針對＂轉移性大腸直腸癌＂，RAS BRAF 應該是需要做的，微衛星穩定或不穩定(MSI-H)最好能夠做，至於NTRK變異，HER2變異，次世代基因定序（NGS）（包含　腫瘤突變量 (TMB)）（這一個項目，就是一般生技公司所謂的基因檢測項目），則是選項之一。

如果，以治療的方向來思考，我們要先確定病患是否有微衛星不穩定高的狀態，如果有微衛星不穩定高的狀態，最好能夠加做 NTRK 的檢測。微衛星不穩定高可以使用免疫藥物治療，如果是　NTRK變異，也有另外的藥物也可以使用。

如果這些都沒有問題，應該加做 BRAF檢測，因為有BRAF這個變異，使用的治療是不一樣的，可以使用所謂的雞尾酒療法或者是新藥。接著才是進行所謂的RAS檢測，如果有突變，則是對表皮生長因子受體抑製劑有抗藥性， 如果還有更多的考量可以進行所謂的　HER2變異檢測或是沒有更好藥物了，就可以進入所謂次世代基因定序以提供可能的藥物外推嘗試治療（缺點是，藥物常常是需要自費的）。

另外附上圖3，供各位病患參考，這一張圖，可以簡單分為　左邊　右邊　以及下面區塊（用於補充說明圖二）。

1.右邊的區塊：指的是趨近台灣的現況，也就是說以健保幾付使用為出發點，去做選擇。

2.左邊的區塊：則是如果經濟狀況允許可以加做的項目，以及可能可以使用的藥物。

3.下面的的區塊：這是所謂的當沒有藥物治療的時候，更深層的考量或許還能對病患有所幫忙。

限於本文篇幅就在這邊結束，另外，還是要提醒各位讀者，本文章只是提供一個參考，實際上的治療，還是要與您的主治醫師做深入的討論才能得到更好的治療效果，如有錯誤歡迎來信指正。